Durvalumab, een anti-PDLI-antilichaam, en Tremelimumab, een anti-CTLA4-antilichaam, en chemoradiatie vóór een operatie voor slokdarmkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang (GEJ). Pathologie moet worden bevestigd in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Tumoren die Her2-positief zijn, komen in aanmerking
• Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel voor bankieren
• TanyN+M0 of T3-4NanyM0 tumoren
• Ziekte moet klinisch beperkt zijn tot de slokdarm of GEJ. GEJ-tumoren moeten Siewert Type I-III zijn
• Geen voorafgaande chemotherapie
• Voorafgaande bestraling is toegestaan, mits dit naar het oordeel van de behandelend radiotherapeut-oncoloog de mogelijkheid tot protocollaire bestraling niet beperkt
• Patiënten moeten een chirurgisch reseceerbare ziekte hebben die kan worden behandeld door slokdarmresectie, zoals beoordeeld door een thoraxchirurg
• mSUV in de primaire tumor moet ≥5,0 zijn
• Patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0-1
• Vrouwelijke proefpersonen moeten een niet-reproductief potentieel hebben (d.w.z. postmenopauzale geschiedenis: ≥60 jaar en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak;
• OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd bij baseline als:

  • WBC ≥3.000/L
  • ANC ≥1.500/L
  • Bloedplaatjes ≥100.000/L
  • Hb ≥9 g/dl
  • Berekende creatinineklaring >40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-methode:

reuen:

Creatinine CL = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd). (ml/min) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

• Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​mg/dL

• ASAT/ALAT ≤2,5× bovengrens van normaal

  • Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) <470 ms berekend uit 3 ECG's met behulp van Frediricia's correctie
  • In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
  • Proefpersoon bereid om geïnformeerde toestemming te geven voor MSKCC IRB#12-245 voor IMPACT-testen
  • De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Carcinoom in situ en tumoren waarvan is vastgesteld dat ze T1-2N0 zijn
• Tumoren met significante betrokkenheid van de proximale maag waarvoor, naar de mening van de behandelend thoraxchirurg, een slokdarmgastrectomie nodig is

• Patiënten met bewijs van gemetastaseerde ziekte, waaronder:

  • Positieve kwaadaardige cytologie van het borstvlies, pericardium of peritoneum
  • Radiografisch bewijs van betrokkenheid van organen op afstand
  • Niet-regionale lymfeklieren die niet binnen een stralingsveld kunnen worden gehouden
• Biopsie-bewezen tumorinvasie van de tracheobronchiale boom of aanwezigheid van tracheo-oesofageale fistel. Terugkerende verlamming van de larynx- of middenrifzenuw
• Graad 2 ≥ perifere neuropathie

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte; systemische lupus erythematosus; syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis]; myasthenia gravis; ziekte van Graves; reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Proefpersonen met vitiligo of alopecia
  • Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. Na het Hashimoto-syndroom), stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft
• Geschiedenis van longontsteking

• Het gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab-/tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, topische, inhalatiecorticosteroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses ≤10 mg/dag prednison of equivalent
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Bekende hiv-positiviteit
• Chronische hepatitis B of bekende hepatitis C-infectie (bijv. Hepatitis B surface Ag positieve of detecteerbare virale lading voor Hepatitis B). Patiënten met eerder bewijs van hepatitis B of C zonder actieve infectie komen in aanmerking
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Ongecontroleerde aanvallen

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan (serum of urine) voordat ze aan de studie beginnen. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten twee zeer effectieve en aanvaardbare vormen van anticonceptie gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP omvat:

  • Elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe ≥12 opeenvolgende maanden)
  • Vrouwen die hormoonvervangende therapie ondergaan met een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoongehalte > 35 mIU/ml
  • Vrouwen die orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische producten gebruiken, zoals een intra-uterien apparaat of barrièremethoden om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen van waar de partner onvruchtbaar is
• Eerdere maligniteit (anders dan basaalcel-/plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ cervicaal carcinoom of oppervlakkig overgangscelblaascarcinoom), gediagnosticeerd en/of behandeld binnen drie jaar na aanvang van het onderzoek
• Bindweefselaandoeningen, b.v. sclerodermie, dat volgens de behandelend artsen een contra-indicatie is voor bestraling
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab. Het intramusculaire griepvaccin kan bijvoorbeeld worden toegediend, maar het intranasale vaccin is een levend verzwakt virus dat niet kan worden gegeven
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab, of een CTLA-4-remmer, inclusief tremelimumab.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab of tremelimumab of een van de hulpstoffen Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte, actieve bloedingsdiathese of psychiatrische ziekte /sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen