Durvalumab, un anticorps anti-PDLI, et trémélimumab, un anticorps anti-CTLA4, et chimioradiothérapie avant la chirurgie du cancer de l'œsophage

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ). La pathologie doit être confirmée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Les tumeurs Her2 positives sont éligibles
• Disponibilité des tissus tumoraux archivés pour la mise en banque
• Tumeurs TanyN+M0 ou T3-4NanyM0
• La maladie doit être cliniquement limitée à l'œsophage ou au GEJ. Les tumeurs GEJ doivent être de type Siewert I-III
• Aucune chimiothérapie antérieure
• Une radiothérapie préalable est autorisée, à condition qu'elle ne limite pas la capacité de délivrer une radiothérapie selon le protocole de l'avis du radio-oncologue traitant
• Les patients doivent avoir une maladie chirurgicalement résécable et traitable par œsophagectomie, telle qu'évaluée par un chirurgien thoracique
• mSUV dans la tumeur primitive doit être ≥ 5,0
• Les patients doivent avoir ≥ 18 ans
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1
• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproducteur (c'est-à-dire post-ménopausée par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles depuis ≥ 1 an sans autre cause médicale ;
• OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude

• Fonction organique adéquate définie au départ comme :

  • GB ≥3 000/L
  • NAN ≥1 500/L
  • Plaquettes ≥100 000/L
  • Hb ≥9 g/dl
  • Clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min à l'aide de la méthode Cockcroft-Gault :

Mâles:

Créatinine CL = Poids (kg) x (140 - Âge) . (mL/min) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

Femelles :

Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 mg/dL

• AST/ALT ≤2,5× limite supérieure de la normale

  • Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) <470 ms calculé à partir de 3 ECG en utilisant la correction de Frediricia
  • Capable de fournir un consentement éclairé écrit
  • Sujet disposé à fournir un consentement éclairé pour MSKCC IRB # 12-245 pour le test IMPACT
  • Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Carcinome in situ et tumeurs déterminées comme T1-2N0
• Tumeurs avec atteinte importante de l'estomac proximal qui, de l'avis du chirurgien thoracique traitant, nécessiteraient une oesophagogastrectomie

• Patients présentant des signes de maladie métastatique, y compris :

  • Cytologie maligne positive de la plèvre, du péricarde ou du péritoine
  • Preuve radiographique d'atteinte d'organes à distance
  • Ganglions lymphatiques non régionaux qui ne peuvent pas être contenus dans un champ de rayonnement
• Envahissement tumoral prouvé par biopsie de l'arbre trachéobronchique ou présence d'une fistule trachéo-oesophagienne. Paralysie récurrente du nerf laryngé ou phrénique
• Grade 2 ≥ neuropathie périphérique

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite] ; myasthénie grave ; maladie de Basedow ; polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite) au cours des 3 dernières années précédant le début de traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Sujets atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
• Antécédents de pneumonite

• L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab-/tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Corticostéroïdes intranasaux, topiques, inhalés ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie)
• Positivité connue pour le VIH
• Hépatite B chronique ou infection connue à l'hépatite C (par ex. Ag de surface de l'hépatite B positif ou charge virale détectable pour l'hépatite B). Les patients présentant des signes antérieurs d'hépatite B ou C sans infection active sont éligibles
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Crises incontrôlées

• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant l'entrée à l'étude. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception hautement efficaces et acceptables tout au long de leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. WOCBP comprend :

  • Toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme aménorrhéique ≥ 12 mois consécutifs)
  • Femmes sous hormonothérapie substitutive avec taux documenté d'hormone folliculo-stimulante sérique > 35 mUI/ml
  • Femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectables ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière pour prévenir la grossesse ou qui pratiquent l'abstinence là où le partenaire est stérile
• Malignité antérieure (autre que le carcinome basocellulaire / épidermoïde de la peau, le carcinome cervical in situ ou le carcinome superficiel de la vessie à cellules transitionnelles) diagnostiqué et / ou traité dans les trois ans suivant l'entrée à l'étude
• Troubles du tissu conjonctif, par ex. la sclérodermie, qui de l'avis des médecins traitants est une contre-indication à la radiothérapie
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• - Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab. Par exemple, le vaccin intramusculaire contre la grippe peut être administré, mais le vaccin intranasal est un virus vivant atténué qui ne peut être administré
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1, y compris le durvalumab, ou un inhibiteur de CTLA-4, y compris le tremelimumab.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab ou à tout excipient Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, ulcère peptique actif, diathèse hémorragique active ou maladie psychiatrique /situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit