Durvalumab, un anticorpo anti-PDLI, e Tremelimumab, un anticorpo anti-CTLA4 e chemioradioterapia prima dell'intervento chirurgico per il cancro esofageo

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente dell'esofago o della giunzione gastroesofagea (GEJ). La patologia deve essere confermata al Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• I tumori Her2 positivi sono ammissibili
• Disponibilità di tessuto tumorale archiviato per la conservazione
• Tumori TanyN+M0 o T3-4NanyM0
• La malattia deve essere clinicamente limitata all'esofago o GEJ. I tumori GEJ devono essere di tipo Siewert I-III
• Nessuna precedente chemioterapia
• La radiazione precedente è consentita, a condizione che non limiti la capacità di fornire radiazioni per protocollo secondo l'opinione del radioterapista curante
• I pazienti devono avere una malattia resecabile chirurgicamente trattabile mediante esofagectomia, valutata da un chirurgo toracico
• mSUV nel tumore primario deve essere ≥5,0
• I pazienti devono avere ≥18 anni di età
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-1
• I soggetti di sesso femminile devono avere un potenziale non riproduttivo (ad es. post-menopausa per storia: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa;
• O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio

• Adeguata funzione d'organo definita al basale come:

  • GB ≥3.000/l
  • CAN ≥1.500/l
  • Piastrine ≥100.000/L
  • Hb ≥9 g/dl
  • Clearance della creatinina calcolata >40 ml/min utilizzando il metodo Cockcroft-Gault:

Maschi:

Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Età) . (mL/min) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Femmine:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

• Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​mg/dL

• AST/ALT ≤2,5× limite superiore della norma

  • Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) <470 ms calcolato da 3 ECG utilizzando la correzione di Frediricia
  • In grado di fornire il consenso informato scritto
  • Soggetto disposto a fornire il consenso informato per MSKCC IRB#12-245 per il test IMPACT
  • - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Carcinoma in situ e tumori determinati per essere T1-2N0
• Tumori con coinvolgimento significativo dello stomaco prossimale che, a parere del chirurgo toracico curante, richiederebbero un'esofagogastrectomia

• Pazienti con evidenza di malattia metastatica, tra cui:

  • Citologia maligna positiva della pleurica, del pericardio o del peritoneo
  • Evidenza radiografica di coinvolgimento di organi distanti
  • Linfonodi non regionali che non possono essere contenuti all'interno di un campo di radiazioni
• Invasione tumorale comprovata dalla biopsia dell'albero tracheobronchiale o presenza di fistola tracheoesofagea. Paralisi ricorrente del nervo laringeo o frenico
• Grado 2 ≥ neuropatia periferica

• Disturbi autoimmuni o infiammatori in atto o precedentemente documentati (incluse malattia infiammatoria intestinale; lupus eritematoso sistemico; sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite]; miastenia grave; morbo di Graves; artrite reumatoide, ipofisite, uveite) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia
  • Soggetti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico
• Storia di polmonite

• L'uso di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab-/tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Corticosteroidi intranasali, topici, inalatori o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤10 mg/die di prednisone o equivalenti
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC)
• Positività HIV nota
• Epatite cronica B o infezione da epatite C nota (ad es. Superficie dell'epatite B Ag positiva o carica virale rilevabile per l'epatite B). Sono ammissibili i pazienti con precedente evidenza di epatite B o C senza infezione attiva
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Convulsioni incontrollate

• Donne incinte o che allattano. Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo (siero o urina) prima dell'ingresso nello studio. I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono impiegare due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili durante la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I WOCBP includono:

  • Qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia) o che non sia in post-menopausa (definita come amenorroica ≥12 mesi consecutivi)
  • Donne in terapia ormonale sostitutiva con livelli sierici documentati di ormone follicolo-stimolante > 35 mIU/ml
  • Donne che usano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici come dispositivi intrauterini o metodi di barriera per prevenire la gravidanza o praticano l'astinenza in cui il partner è sterile
• Precedenti tumori maligni (diversi da carcinoma basocellulare/squamocellulare della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma superficiale della vescica a cellule transizionali) diagnosticati e/o trattati entro tre anni dall'ingresso nello studio
• Disturbi del tessuto connettivo, ad es. sclerodermia, che a parere dei medici curanti è una controindicazione alla radioterapia
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto di organi allogenici
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab. Ad esempio, il vaccino influenzale intramuscolare può essere somministrato ma il vaccino intranasale è un virus vivo attenuato che non può essere somministrato
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab, o un inibitore CTLA-4, incluso tremelimumab.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab o qualsiasi eccipiente Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva, diatesi emorragica attiva o malattia psichiatrica /situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto