Durwalumab, przeciwciało anty-PDLI i tremelimumab, przeciwciało anty-CTLA4 oraz radiochemioterapia przed operacją raka przełyku

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ). Patologia musi zostać potwierdzona w Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Kwalifikują się guzy, które są Her2-dodatnie
• Dostępność zarchiwizowanej tkanki nowotworowej do celów bankowych
• Guzy TanyN+M0 lub T3-4NanyM0
• Choroba musi być klinicznie ograniczona do przełyku lub GEJ. Guzy GEJ muszą być typu Siewerta I-III
• Bez wcześniejszej chemioterapii
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia, o ile w opinii radiologa onkologa prowadzącego leczenie nie ogranicza możliwości wykonania napromieniania zgodnie z protokołem
• Pacjenci muszą mieć chirurgicznie resekcyjną chorobę, którą można leczyć za pomocą przełyku, zgodnie z oceną chirurga klatki piersiowej
• mSUV w guzie pierwotnym musi wynosić ≥5,0
• Pacjenci muszą być w wieku ≥18 lat
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
• Kobiety muszą mieć potencjał niereprodukcyjny (tj. po menopauzie w wywiadzie: ≥60 lat i brak miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej;
• LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania

• Odpowiednia czynność narządów zdefiniowana na początku badania jako:

  • WBC ≥3000/l
  • ANC ≥1500/l
  • Płytki krwi ≥100 000/l
  • Hb ≥9 g/dl
  • Klirens kreatyniny >40 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta:

Mężczyźni:

CL kreatyniny = waga (kg) x (140 - wiek) . (ml/min) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

kobiety:

Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

• Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl

• AST/ALT ≤2,5× górna granica normy

  • Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) <470 ms, obliczony na podstawie 3 EKG przy użyciu poprawki Frediricii
  • Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
  • Podmiot chętny do wyrażenia świadomej zgody na MSKCC IRB#12-245 do testów IMPACT
  • Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne

Kryteria wyłączenia:

• Rak in situ i guzy określone jako T1-2N0
• Guzy ze znacznym zajęciem proksymalnej części żołądka, które w ocenie prowadzącego torakochirurga wymagałyby resekcji przełyku

• Pacjenci z objawami choroby przerzutowej, w tym:

  • Pozytywny wynik cytologii złośliwej opłucnej, osierdzia lub otrzewnej
  • Radiograficzne dowody zajęcia odległych narządów
  • Nieregionalne węzły chłonne, których nie można objąć polem promieniowania
• Potwierdzona biopsją inwazja guza na drzewo tchawiczo-oskrzelowe lub obecność przetoki tchawiczo-przełykowej. Nawracające porażenie nerwu krtaniowego lub przeponowego
• Stopień 2 ≥ neuropatia obwodowa

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem wielonaczyniowym], myasthenia gravis, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenie. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Osoby z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną hormonalną substytucją lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Historia zapalenia płuc

• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu/tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, miejscowe, wziewne kortykosteroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważne
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Znany pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV
• Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (np. Wirusowe zapalenie wątroby typu B na powierzchni Ag dodatnie lub wykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B). Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszymi objawami wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C bez aktywnego zakażenia
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Niekontrolowane drgawki

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą przejść ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) przed włączeniem do badania. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować dwie wysoce skuteczne i akceptowalne formy antykoncepcji przez cały czas udziału w badaniu i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP obejmuje:

  • Każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii, obustronnemu podwiązaniu jajowodów lub wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki ≥12 kolejnych miesięcy)
  • Kobiety w trakcie hormonalnej terapii zastępczej z udokumentowanym poziomem hormonu folikulotropowego > 35 mIU/ml
  • Kobiety stosujące doustne, wszczepione lub wstrzykiwane hormony antykoncepcyjne lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna lub metody barierowe, w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję, jeśli partner jest bezpłodny
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (inny niż rak podstawnokomórkowy/płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak przejściowokomórkowy powierzchownego pęcherza moczowego) zdiagnozowany i/lub leczony w ciągu trzech lat od włączenia do badania
• Zaburzenia tkanki łącznej, m.in. twardziny skóry, co w opinii lekarzy prowadzących stanowi przeciwwskazanie do radioterapii
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu. Na przykład można podać domięśniową szczepionkę przeciw grypie, ale szczepionka donosowa jest żywym atenuowanym wirusem, którego nie można podać
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym durwalumabem, lub inhibitorem CTLA-4, w tym tremelimumabem.
• Nadwrażliwość na durwalumab lub tremelimumab w wywiadzie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa żołądka, czynna skaza krwotoczna lub choroba psychiczna /sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania lub narażały na szwank zdolność osoby badanej do wyrażenia świadomej zgody na piśmie