Klinická studie hodnotící účinky první linie perorální kombinované terapie maciTentanem a tadalafilem u pacientů s nově diagnostikovanou plicní arteriální hypertenzí (OPTIMA) (OPTIMA)

Kritéria pro zařazení :

1. Podepsaný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem nařízeným studií.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let při screeningu.
3. Počáteční diagnóza PAH < 6 měsíců před 1. dnem.

4. Pravostranná srdeční katetrizace (RHC) prováděná mezi dnem -28 a dnem 1 (údaje RHC získané v místě studie v tomto časovém rámci, ale před studií, tj. před podepsaným informovaným souhlasem, jsou přijatelné), splňující všechna následující kritéria:

   • Střední klidový plicní arteriální tlak (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Plicní kapilární tlak v zaklínění (PCWP) nebo koncový diastolický tlak levé komory (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·sec/cm5 (≥ 5 jednotek dřeva), pokud PCWP < 12 mmHg NEBO PVR ≥ 500 dyn·s/cm5 (≥ 6,25 jednotek dřeva), pokud PCWP v [12-15] mmHg.
   • Test negativní vazoreaktivity povinný u idiopatické PAH (při této nebo předchozí RHC).
5. Funkční třída (FC) II až III Světové zdravotnické organizace (WHO).

6. Etiologie PAH patřící do jedné z následujících skupin:

   • Idiopatický.
   • Dědičný.
   • Anorexigeny indukované.

   • Souvisí s jedním z následujících:

     • Onemocnění pojivové tkáně
     • Vrozená srdeční vada s jednoduchým systémovým-plicním zkratem (defekt septa síní, defekt komorového septa, otevřený ductus arteriosus) ≥ 1 rok po chirurgické opravě
     • HIV infekce
7. 6MWD ≥ 50 m při stínění.

8. Žena ve fertilním věku [viz definice v části 4.5.1] musí:

   • Mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči při návštěvě D1 a
   • Souhlaste s prováděním měsíčních těhotenských testů do 30 dnů po EOT2 a
   • Souhlasíte s používáním spolehlivé antikoncepce [definováno v části 4.5.2] od screeningu do 30 dnů po EOT2. Spolehlivá antikoncepce musí být zahájena nejméně 11 dní před 1. dnem.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli léková terapie specifická pro PAH [např. jakýkoli antagonista endotelinového receptoru, inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE-5i), rozpustný stimulátor guanylátcyklázy, prostacyklin, analog prostacyklinu nebo agonista prostacyklinového receptoru] kdykoli před 1. dnem (jednodávkové podání pro testování vazoreaktivity je povoleno; předchozí iloprost intermitentní užívání k léčbě vředů na prstech nebo Raynaudova fenoménu je povoleno, pokud je ukončeno > 6 měsíců před 1. dnem).
2. Jedinci, kteří změnili dávku nebo vysadili blokátory kalciových kanálů během 1 týdne před 1. dnem.
3. Zahájení diuretik během 1 týdne před RCH.
4. Jedinci užívající perorální diuretika, u kterých dávka nebyla stabilní po dobu alespoň 1 týdne před RHC.
5. Léčba erektilní dysfunkce jinými PDE-5i.
6. Léčba silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, rifampin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, fenytoin a třezalka tečkovaná) ≤ 28 dní před 1. dnem.
7. Léčba silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipranavir, neaviramprenavirf, 2 dny předchozí, aviramprenavirlf, a Den 1.
8. Historie priapismu.
9. Významné onemocnění aorty a mitrální chlopně vyžadující specifickou léčbu.
10. Perikardiální konstrikce.
11. Život ohrožující arytmie.
12. Nekontrolovaná hypertenze.
13. Symptomatické onemocnění koronárních tepen.
14. Kardio-pulmonální rehabilitační program založený na cvičení (plánovaný nebo zahájený ≤ 12 týdnů před 1. dnem).
15. Index tělesné hmotnosti (BMI) > 40 kg/m2 při screeningu.
16. Akutní infarkt myokardu ≤ 12 týdnů před 1. dnem.
17. Známá trvalá fibrilace síní.
18. Nízký krevní tlak < 90/50 mmHg při screeningu nebo 1. den.
19. Probíhající nebo plánovaná léčba nitráty a/nebo doxazosinem.
20. DLCO < 40 % předpokládané hodnoty (způsobilé pouze v případě, že podle posuzovací komise nejsou žádné známky venookluzivního onemocnění);

21. Přítomnost ≥ 1 z následujících příznaků relevantního onemocnění plic kdykoli před 1. dnem:

    • FEV1/FVC < 70 % a FEV1 < 65 % předpokládané hodnoty po podání bronchodilatancií;
    • Celková kapacita plic (TLC) < 60 % předpokládané hodnoty.
22. Známé nebo podezření na plicní venookluzivní onemocnění (PVOD).
23. Těžká renální insuficience (odhadovaná clearance kreatininu ≤ 30 ml/min/1,73 m²) hodnocena centrální laboratoří při screeningu.
24. Probíhající nebo plánovaná dialýza.
25. Zdokumentované těžké poškození jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) podle kritérií pracovní skupiny orgánové dysfunkce National Cancer Institute, definované jako celkový bilirubin > 3 x ULN spolu s AST > ULN (posouzeno centrální laboratoří při screeningu) a/nebo Child-Pugh třída C .
26. AST a/nebo ALT v séru > 3 x ULN (stanoveno centrální laboratoří při screeningu).
27. Porto-plicní hypertenze.
28. Hemoglobin < 100 g/l stanoven centrální laboratoří při screeningu.
29. Hypersenzitivita na kteroukoli léčivou látku nebo pomocnou látku přípravku macitentan nebo tadalafil.
30. Ztráta zraku na jednom oku v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie zrakového nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato epizoda byla či nebyla ve spojení s předchozí expozicí PDE-5i.
31. Dědičné degenerativní poruchy sítnice, včetně retinitis pigmentosa.
32. Těhotenství, kojení, úmysl otěhotnět během studie nebo žena ve fertilním věku nesouhlasí s používáním spolehlivé metody antikoncepce ze screeningu do 30 dnů po EOT2.
33. Dědičné problémy intolerance galaktózy, Lappova deficitu laktázy, malabsorpce glukózy a galaktózy.
34. Jakýkoli faktor nebo stav, který by mohl ovlivnit dodržování protokolu pacienta podle posouzení zkoušejícího.
35. Léčba jiným zkoumaným lékem (plánovaná nebo užívaná ≤ 12 týdnů před 1. dnem).
36. Souběžné život ohrožující onemocnění s očekávanou délkou života < 12 měsíců.