Klinische Studie zur Bewertung der Wirkungen einer oralen Kombinationstherapie der ersten Wahl mit MaciTentan und TadalafIl bei Patienten mit neu diagnostizierter pulmonaler arterieller Hypertonie (OPTIMA) (OPTIMA)

Einschlusskriterien :

1. Unterschriebene Einverständniserklärung vor jedem studienbedingten Verfahren.
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 und ≤ 75 Jahre beim Screening.
3. Anfängliche PAH-Diagnose < 6 Monate vor Tag 1.

4. Rechtsherzkatheterisierung (RHC) durchgeführt zwischen Tag -28 und Tag 1 (RHC-Daten, die am Studienzentrum innerhalb dieses Zeitrahmens, aber vor der Studie, d. h. vor der unterzeichneten Einverständniserklärung, erhalten wurden, sind akzeptabel), die alle folgenden Kriterien erfüllt:

   • Mittlerer pulmonalarterieller Ruhedruck (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Pulmonaler Kapillarkeildruck (PCWP) oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·s/cm5 (≥ 5 Holzeinheiten) bei PCWP < 12 mmHg ODER PVR ≥ 500 dyn·s/cm5 (≥ 6,25 Holzeinheiten) bei PCWP in [12-15] mmHg.
   • Negativer Vasoreaktivitätstest obligatorisch bei idiopathischer PAH (bei diesem oder einem früheren RHC).
5. Funktionsklasse (FC) II bis III der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

6. Ätiologie der PAH, die zu einer der folgenden Gruppen gehört:

   • Idiopathisch.
   • Vererbbar.
   • Anorexigene induziert.

   • Verbunden mit einem der folgenden:

     • Bindegewebserkrankung
     • Angeborene Herzfehler mit einfachem systemisch-pulmonalem Shunt (Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt, offener Ductus arteriosus) ≥ 1 Jahr nach chirurgischer Reparatur
     • HIV infektion
7. 6MWD ≥ 50 m beim Screening.

8. Frau im gebärfähigen Alter [siehe Definition in Abschnitt 4.5.1] muss:

   • Haben Sie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest beim D1-Besuch und
   • Stimmen Sie zu, monatliche Schwangerschaftstests bis zu 30 Tage nach EOT2 durchzuführen, und
   • Zustimmung zur Anwendung einer zuverlässigen Empfängnisverhütung [definiert in Abschnitt 4.5.2] vom Screening bis zu 30 Tage nach EOT2. Mit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung muss mindestens 11 Tage vor Tag 1 begonnen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Jede PAH-spezifische medikamentöse Therapie [z. beliebiger Endothelin-Rezeptor-Antagonist, Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE-5i), löslicher Guanylatcyclase-Stimulator, Prostacyclin, Prostacyclin-Analogon oder Prostacyclin-Rezeptor-Agonist] jederzeit vor Tag 1 (Verabreichung einer Einzeldosis zum Testen der Vasoreaktivität ist zulässig; früheres Iloprost Eine intermittierende Anwendung zur Behandlung von digitalen Ulzerationen oder des Raynaud-Phänomens ist zulässig, wenn sie > 6 Monate vor Tag 1 abgebrochen wird).
2. Probanden, die innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 die Dosis geändert oder Kalziumkanalblocker abgesetzt haben.
3. Einleitung von Diuretika innerhalb von 1 Woche vor RCH.
4. Patienten mit oralen Diuretika, bei denen die Dosis mindestens 1 Woche vor RHC nicht stabil war.
5. Behandlung mit anderen PDE-5i bei erektiler Dysfunktion.
6. Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Carbamazepin, Rifampin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut) ≤ 28 Tage vor Tag 1.
7. Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir, Saquinavir, Lopinavir, Fosamprenavir, Darunavir, Tipranavir, Atazanavir, Nelfinavir, Amprenavir, Indinavir) vor ≤ 28 Tagen Tag 1.
8. Geschichte des Priapismus.
9. Signifikante Aorten- und Mitralklappenerkrankung, die eine spezifische Behandlung erfordert.
10. Herzbeutelverengung.
11. Lebensbedrohliche Arrhythmie.
12. Unkontrollierter Bluthochdruck.
13. Symptomatische koronare Herzkrankheit.
14. Herz-Lungen-Rehabilitationsprogramm basierend auf körperlicher Betätigung (geplant oder begonnen ≤ 12 Wochen vor Tag 1).
15. Body-Mass-Index (BMI) > 40 kg/m2 beim Screening.
16. Akuter Myokardinfarkt ≤ 12 Wochen vor Tag 1.
17. Bekanntes permanentes Vorhofflimmern.
18. Niedriger Blutdruck < 90/50 mmHg beim Screening oder Tag 1.
19. Laufende oder geplante Behandlung mit Nitraten und/oder Doxazosin.
20. DLCO < 40 % des vorhergesagten Werts (nur zulässig, wenn laut Beurteilungsausschuss keine Anzeichen einer venookklusiven Erkrankung vorliegen);

21. Vorhandensein von ≥ 1 der folgenden Anzeichen einer relevanten Lungenerkrankung zu irgendeinem Zeitpunkt vor Tag 1:

    • FEV1/FVC < 70 % und FEV1 < 65 % des Sollwerts nach Verabreichung eines Bronchodilatators;
    • Gesamtlungenkapazität (TLC) < 60 % des Sollwerts.
22. Bekannte oder vermutete pulmonale Venenverschlusskrankheit (PVOD).
23. Schwere Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) vom Zentrallabor beim Screening beurteilt.
24. Laufende oder geplante Dialyse.
25. Dokumentierte schwere Leberfunktionsstörung (mit oder ohne Zirrhose) gemäß den Kriterien der Arbeitsgruppe Organfunktionsstörungen des National Cancer Institute, definiert als Gesamtbilirubin > 3 x ULN, begleitet von AST > ULN (bewertet durch das Zentrallabor beim Screening) und/oder Child-Pugh-Klasse C .
26. Serum-AST und/oder ALT > 3 x ULN (bewertet durch das Zentrallabor beim Screening).
27. Portopulmonale Hypertonie.
28. Hämoglobin < 100 g/L, bestimmt durch Zentrallabor beim Screening.
29. Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe oder Hilfsstoffe der Macitentan- oder Tadalafil-Formulierung.
30. Verlust des Sehvermögens auf einem Auge aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION), unabhängig davon, ob diese Episode in Verbindung mit einer früheren PDE-5i-Exposition stand oder nicht.
31. Erbliche degenerative Netzhauterkrankungen, einschließlich Retinitis pigmentosa.
32. Schwangerschaft, Stillzeit, Schwangerschaftsabsicht während der Studie oder Frauen im gebärfähigen Alter stimmen der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode vom Screening bis zu 30 Tage nach EOT2 nicht zu.
33. Erbliche Probleme der Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption.
34. Jeder Faktor oder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Einhaltung des Protokolls durch den Patienten beeinträchtigt.
35. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat (geplant oder eingenommen ≤ 12 Wochen vor Tag 1).
36. Begleitende lebensbedrohliche Erkrankung mit einer Lebenserwartung < 12 Monate.