临床研究评估 maciTentan 和他达拉非一线口服联合治疗对新诊断肺动脉高压患者的影响 (OPTIMA) (OPTIMA)

纳入标准：

1. 在任何研究规定的程序之前签署知情同意书。
2. 筛查时年龄≥ 18 岁且≤ 75 岁的男性或女性。
3. 第 1 天前 6 个月内的初始 PAH 诊断。

4. 在第 -28 天和第 1 天之间进行的右心导管插入术 (RHC)（在此时间范围内在研究地点获得的 RHC 数据，但在研究之前，即在签署知情同意书之前，是可以接受的），满足以下所有标准：

   • 静息平均肺动脉压 (mPAP) ≥ 25 mmHg。
   • 肺毛细血管楔压 (PCWP) 或左心室舒张末期压 (LVEDP) ≤ 15 mmHg。
   • PVR ≥ 400 dyn·sec/cm5（≥ 5 Wood units）如果 PCWP < 12 mmHg 或 PVR ≥ 500 dyn·sec/cm5（≥ 6.25 Wood units）如果 PCWP 在 [12-15] mmHg。
   • 特发性 PAH 中必须进行阴性血管反应性测试（在本次或之前的 RHC 中）。
5. 世界卫生组织 (WHO) 功能等级 (FC) II 至 III。

6. PAH 病因属于以下一组：

   • 特发性的。
   • 遗传。
   • 诱发厌食症。

   • 与以下之一相关联：

     • 结缔组织病
     • 先天性心脏病伴单纯体肺分流（房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭）手术修复后≥1年
     • 艾滋病毒感染
7. 筛选时 6MWD ≥ 50 m。

8. 有生育能力的妇女 [见第 4.5.1 节中的定义] 必须：

   • 在筛选访视时血清妊娠试验阴性，在 D1 访视时尿液妊娠试验阴性，并且
   • 同意在 EOT2 后最多 30 天进行每月妊娠试验，并且
   • 同意使用可靠的避孕措施 [定义见第 4.5.2 节] 从筛查到 EOT2 后 30 天。 必须在第 1 天前至少 11 天开始采取可靠的避孕措施。

排除标准：

1. 任何 PAH 特异性药物治疗 [例如 任何内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶 5 抑制剂 (PDE-5i)、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素、前列环素类似物或前列环素受体激动剂] 在第 1 天之前的任何时间（允许单剂量给药用于血管反应性测试；之前的伊洛前列素如果在第 1 天前 > 6 个月停止，则允许间歇性地用于治疗指端溃疡或雷诺现象）。
2. 在第 1 天之前的 1 周内改变剂量或停用钙通道阻滞剂的受试者。
3. RCH 前 1 周内开始使用利尿剂。
4. 在 RHC 前至少 1 周内剂量不稳定的口服利尿剂受试者。
5. 用其他 PDE-5i 治疗勃起功能障碍。
6. 第 1 天前 ≤ 28 天用 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如，卡马西平、利福平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草）治疗。
7. 使用强效 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、波普瑞韦、特拉匹韦、沙奎那韦、洛匹那韦、福沙那韦、地瑞那韦、替拉那韦、阿扎那韦、奈非那韦、安普那韦、茚地那韦）治疗前 ≤ 28 天第 1 天。
8. 异常勃起的历史。
9. 需要特殊治疗的严重主动脉瓣和二尖瓣疾病。
10. 心包收缩。
11. 危及生命的心律失常。
12. 不受控制的高血压。
13. 有症状的冠状动脉疾病。
14. 基于运动的心肺康复计划（计划或在第 1 天前 ≤ 12 周开始）。
15. 筛选时体重指数 (BMI) > 40 kg/m2。
16. 第 1 天前 ≤ 12 周的急性心肌梗死。
17. 已知永久性房颤。
18. 筛选时或第 1 天的低血压 < 90/50 mmHg。
19. 正在进行或计划用硝酸盐和/或多沙唑嗪治疗。
20. DLCO < 预测值的 40%（根据裁决委员会，只有在没有静脉闭塞性疾病迹象的情况下才有资格）；

21. 在第 1 天之前的任何时间存在 ≥ 1 种以下相关肺部疾病的体征：

    • FEV1/FVC < 70% 和 FEV1 < 支气管扩张剂给药后预计值的 65%；
    • 总肺活量 (TLC) < 预测值的 60%。
22. 已知或怀疑患有肺静脉闭塞性疾病 (PVOD)。
23. 严重肾功能不全（估计肌酐清除率≤ 30 mL/min/1.73m²） 筛选时由中心实验室评估。
24. 正在进行或计划中的透析。
25. 根据国家癌症研究所器官功能障碍工作组标准，有记录的严重肝功能损害（伴或不伴肝硬化），定义为总胆红素 > 3 x ULN 伴有 AST > ULN（由中心实验室在筛选时评估）和/或 Child-Pugh C 级.
26. 血清 AST 和/或 ALT > 3 x ULN（由中心实验室在筛选时评估）。
27. 门肺动脉高压。
28. 筛选时中心实验室评估的血红蛋白 < 100 g/L。
29. 对 macitentan 或他达拉非制剂的任何活性物质或赋形剂过敏。
30. 由于非动脉性前部缺血性视神经病变 (NAION) 导致一只眼睛视力丧失，无论此事件是否与之前的 PDE-5i 暴露有关。
31. 遗传性退行性视网膜疾病，包括色素性视网膜炎。
32. 怀孕、哺乳、打算在研究期间怀孕或有生育能力的妇女不同意使用可靠的避孕方法从筛查到 EOT2 后 30 天。
33. 半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症、葡萄糖半乳糖吸收不良等遗传问题。
34. 研究者判断可能影响患者方案依从性的任何因素或情况。
35. 用另一种研究药物治疗（计划，或在第 1 天前 ≤ 12 周服用）。
36. 伴有危及生命的疾病，预期寿命 < 12 个月。