Klinisk undersøgelse, der evaluerer virkningerne af førstelinjes oral kombinationsterapi af maciTentan og tadalafIl hos patienter med nyligt diagnosticeret pulmonal arteriel hypertension (OPTIMA) (OPTIMA)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesmanderet procedure.
2. Mand eller kvinde ≥ 18 og ≤ 75 år ved screening.
3. Indledende PAH-diagnose < 6 måneder før dag 1.

4. Højre hjertekateterisering (RHC) udført mellem dag -28 og dag 1 (RHC-data opnået på undersøgelsesstedet inden for denne tidsramme, men før undersøgelsen, dvs. før underskrevet informeret samtykke, er acceptable), der opfylder alle følgende kriterier:

   • Hvilemiddelpulmonalt arterielt tryk (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Pulmonært kapillært kiletryk (PCWP) eller venstre ventrikulært endediastolisk tryk (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·sek/cm5 (≥ 5 træenheder) hvis PCWP < 12 mmHg ELLER PVR ≥ 500 dyn·sek/cm5 (≥ 6,25 træenheder) hvis PCWP i [12-15] mmHg.
   • Negativ vasoreaktivitetstest obligatorisk ved idiopatisk PAH (ved denne eller en tidligere RHC).
5. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) funktionsklasse (FC) II til III.

6. PAH-ætiologi, der tilhører en af ​​følgende grupper:

   • Idiopatisk.
   • Arvelig.
   • Anorexigen induceret.

   • Tilknyttet en af ​​følgende:

     • Bindevævssygdom
     • Medfødt hjertesygdom med simpel systemisk-til-pulmonal shunt (atrial septal defekt, ventrikulær septal defekt, patent ductus arteriosus) ≥1 år efter kirurgisk reparation
     • HIV-infektion
7. 6MWD ≥ 50 m ved screening.

8. Kvinde i den fødedygtige alder [se definition i afsnit 4.5.1] skal:

   • have en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og en negativ uringraviditetstest ved D1-besøget, og
   • Accepter at udføre månedlige graviditetstests op til 30 dage efter EOT2, og
   • Accepter at bruge pålidelig prævention [defineret i afsnit 4.5.2] fra screening op til 30 dage efter EOT2. Pålidelig prævention skal startes mindst 11 dage før dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver PAH-specifik lægemiddelbehandling [f.eks. enhver endotelinreceptorantagonist, phosphodiesterase-5-hæmmere (PDE-5i), opløselig guanylatcyclasestimulator, prostacyclin, prostacyclinanalog eller prostacyclinreceptoragonist] på et hvilket som helst tidspunkt før dag 1 (enkeltdosisadministration til vasoreaktivitetstestning er tilladt; tidligere iloprost) anvendes intermitterende til behandling af digitale sår eller Raynauds fænomen er tilladt, hvis stoppet > 6 måneder før dag 1).
2. Forsøgspersoner, der ændrede dosis eller ophørte med calciumkanalblokkere inden for 1 uge før dag 1.
3. Påbegyndelse af diuretika inden for 1 uge før RCH.
4. Personer på oral diuretika, hvor dosis ikke har været stabil i mindst 1 uge før RHC.
5. Behandling med andre PDE-5i for erektil dysfunktion.
6. Behandling med stærke inducere af CYP3A4 (f.eks. carbamazepin, rifampin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, phenytoin og perikon) ≤ 28 dage før dag 1.
7. Behandling med stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, nefazodon, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipanavir, 8 dage før darunavir, tipanavirina,vir amp; Dag 1.
8. Priapismens historie.
9. Betydelig aorta- og mitralklapsygdom, der kræver en specifik behandling.
10. Perikardieforsnævring.
11. Livstruende arytmi.
12. Ukontrolleret hypertension.
13. Symptomatisk koronararteriesygdom.
14. Hjerte-lungerehabiliteringsprogram baseret på træning (planlagt eller påbegyndt ≤ 12 uger før dag 1).
15. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 ved screening.
16. Akut myokardieinfarkt ≤ 12 uger før dag 1.
17. Kendt permanent atrieflimren.
18. Lavt blodtryk < 90/50 mmHg ved screening eller dag 1.
19. Løbende eller planlagt behandling med nitrater og/eller doxazosin.
20. DLCO < 40 % af forudsagt værdi (kun berettiget, hvis ingen tegn på veno-okklusiv sygdom ifølge bedømmelseskomitéen);

21. Tilstedeværelse af ≥ 1 af følgende tegn på relevant lungesygdom på et hvilket som helst tidspunkt før dag 1:

    • FEV1/FVC < 70 % og FEV1 < 65 % af forudsagt efter administration af bronkodilatator;
    • Total Lung Capacity (TLC) < 60 % af forventet.
22. Kendt eller mistanke om pulmonal veno-okklusiv sygdom (PVOD).
23. Alvorlig nyreinsufficiens (estimeret kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) vurderes af centralt laboratorium ved screening.
24. Løbende eller planlagt dialyse.
25. Dokumenteret alvorlig leverinsufficiens (med eller uden skrumpelever) i henhold til National Cancer Institute organdysfunktion arbejdsgruppekriterier, defineret som total bilirubin > 3 x ULN ledsaget af AST > ULN (vurderet af centralt laboratorium ved screening) og/eller Child-Pugh klasse C .
26. Serum ASAT og/eller ALAT > 3 x ULN (vurderet af centralt laboratorium ved screening).
27. Porto-pulmonal hypertension.
28. Hæmoglobin < 100 g/L vurderet af centralt laboratorium ved screening.
29. Overfølsomhed over for ethvert aktivt stof eller hjælpestof i macitentan- eller tadalafil-formuleringen.
30. Synstab på det ene øje på grund af ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION), uanset om denne episode var i forbindelse med tidligere PDE-5i eksponering eller ej.
31. Arvelige degenerative nethindelidelser, herunder retinitis pigmentosa.
32. Graviditet, amning, intention om at blive gravid under undersøgelsen eller kvinde i den fødedygtige alder er ikke enige om at bruge pålidelig præventionsmetode fra screening op til 30 dage efter EOT2.
33. Arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase mangel, glucosegalactose malabsorption.
34. Enhver faktor eller tilstand, der sandsynligvis vil påvirke patientens protokoloverholdelse, som vurderet af investigator.
35. Behandling med et andet forsøgslægemiddel (planlagt eller taget ≤ 12 uger før dag 1).
36. Samtidig livstruende sygdom med en forventet levetid < 12 måneder.