Badanie kliniczne oceniające efekty doustnej terapii skojarzonej pierwszego rzutu macitentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym tętniczym nadciśnieniem płucnym (OPTIMA) (OPTIMA)

Kryteria przyjęcia :

1. Podpisana świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą wymaganą w badaniu.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat w momencie badania przesiewowego.
3. Wstępne rozpoznanie PAH < 6 miesięcy przed 1. dniem.

4. Cewnikowanie prawego serca (RHC) wykonane między dniem -28 a dniem 1 (dopuszczalne są dane RHC uzyskane w ośrodku badawczym w tym przedziale czasowym, ale przed badaniem, tj. przed podpisaniem świadomej zgody), spełniające wszystkie poniższe kryteria:

   • Spoczynkowe średnie ciśnienie tętnicze płucne (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) lub ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·s/cm5 (≥ 5 jednostek Wooda), jeżeli PCWP < 12 mmHg LUB PVR ≥ 500 dyn·s/cm5 (≥ 6,25 jednostek Wooda), jeżeli PCWP w [12-15] mmHg.
   • Ujemny test wazoreaktywności obowiązkowy w idiopatycznym TNP (w tym lub poprzednim RHC).
5. Klasa funkcjonalna Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (FC) II do III.

6. Etiologia PAH należąca do jednej z następujących grup:

   • idiopatyczny.
   • dziedziczne.
   • Anoreksogeny wywołane.

   • Powiązany z jednym z następujących:

     • Choroba tkanki łącznej
     • Wrodzona wada serca z prostym przeciekiem systemowo-płucnym (ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej, ubytek w przegrodzie międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy) ≥1 rok po leczeniu chirurgicznym
     • Zakażenie wirusem HIV
7. 6MWD ≥ 50 m podczas przesiewania.

8. Kobieta w wieku rozrodczym [patrz definicja w sekcji 4.5.1] musi:

   • mieć negatywny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej i negatywny test ciążowy z moczu podczas wizyty D1, oraz
   • Zgodzić się na wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych do 30 dni po EOT2, oraz
   • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji [zdefiniowanej w części 4.5.2] od badania przesiewowego do 30 dni po EOT2. Skuteczną antykoncepcję należy rozpocząć co najmniej 11 dni przed 1. dniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Każda terapia lekowa specyficzna dla PAH [np. jakikolwiek antagonista receptora endoteliny, inhibitory 5-fosfodiesterazy (PDE-5i), stymulator rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, prostacyklina, analog prostacykliny lub agonista receptora prostacykliny] w dowolnym momencie przed 1. stosowane z przerwami w leczeniu owrzodzeń palców lub zespołu Raynauda jest dozwolone, jeśli zostanie przerwane > 6 miesięcy przed Dniem 1).
2. Pacjenci, którzy zmienili dawkę lub odstawili blokery kanału wapniowego w ciągu 1 tygodnia przed Dniem 1.
3. Rozpoczęcie diuretyków w ciągu 1 tygodnia przed RCH.
4. Pacjenci przyjmujący doustne leki moczopędne, u których dawka nie była stabilna przez co najmniej 1 tydzień przed RHC.
5. Leczenie innymi PDE-5i w przypadku zaburzeń erekcji.
6. Leczenie silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca) ≤ 28 dni przed 1. dniem.
7. Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, rytonawirem, boceprewirem, telaprewirem, sakwinawirem, lopinawirem, fosamprenawirem, darunawirem, typranawirem, atazanawirem, nelfinawirem, amprenawirem, indynawirem) ≤ 28 dni przed Dzień 1.
8. Historia priapizmu.
9. Poważna wada zastawki aortalnej i mitralnej wymagająca specjalnego leczenia.
10. Zwężenie osierdzia.
11. Zagrażająca życiu arytmia.
12. Niekontrolowane nadciśnienie.
13. Objawowa choroba wieńcowa.
14. Program rehabilitacji krążeniowo-oddechowej oparty na ćwiczeniach (zaplanowany lub rozpoczęty ≤ 12 tygodni przed Dniem 1).
15. Wskaźnik masy ciała (BMI) > 40 kg/m2 podczas badania przesiewowego.
16. Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 12 tygodni przed dniem 1.
17. Znane trwałe migotanie przedsionków.
18. Niskie ciśnienie krwi < 90/50 mmHg podczas badania przesiewowego lub dnia 1.
19. Trwające lub planowane leczenie azotanami i/lub doksazosyną.
20. DLCO < 40% przewidywanej wartości (kwalifikowalne tylko wtedy, gdy według komisji orzekającej nie ma oznak choroby zarostowej żył);

21. Obecność ≥ 1 z następujących objawów istotnej choroby płuc w dowolnym czasie przed 1. dniem:

    • FEV1/FVC < 70% i FEV1 < 65% wartości należnej po podaniu leku rozszerzającego oskrzela;
    • Całkowita pojemność płuc (TLC) < 60% wartości przewidywanej.
22. Rozpoznanie lub podejrzenie choroby zarostowej żył płucnych (PVOD).
23. Ciężka niewydolność nerek (szacunkowy klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²) oceniane przez centralne laboratorium podczas skriningu.
24. Trwająca lub planowana dializa.
25. Udokumentowana ciężka niewydolność wątroby (z marskością lub bez) zgodnie z kryteriami grupy roboczej National Cancer Institute ds. dysfunkcji narządów, zdefiniowana jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, któremu towarzyszy AspAT > GGN (ocenione przez centralne laboratorium podczas badań przesiewowych) i/lub klasa C wg Childa-Pugha .
26. AspAT i/lub ALT w surowicy > 3 x GGN (ocenione przez laboratorium centralne podczas badań przesiewowych).
27. Nadciśnienie porto-płucne.
28. Hemoglobina < 100 g/l oceniona przez laboratorium centralne podczas badań przesiewowych.
29. Nadwrażliwość na jakąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą preparatu macytentanu lub tadalafilu.
30. Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezwiązanej z zapaleniem tętnicy przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy ten epizod był związany z wcześniejszą ekspozycją na PDE-5i.
31. Dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, w tym barwnikowe zwyrodnienie siatkówki.
32. Ciąża, karmienie piersią, zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub kobieta w wieku rozrodczym nie zgadza się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od badania przesiewowego do 30 dni po EOT2.
33. Dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
34. Jakikolwiek czynnik lub stan, który może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu przez pacjenta w ocenie badacza.
35. Leczenie innym badanym lekiem (planowanym lub przyjmowanym ≤ 12 tygodni przed 1. dniem).
36. Współistniejąca choroba zagrażająca życiu z oczekiwaną długością życia < 12 miesięcy.