Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan macitentaanin ja tadalafiilin ensilinjan oraalisen yhdistelmähoidon vaikutuksia potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu keuhkovaltimohypertensio (OPTIMA) (OPTIMA)

Sisällyttämiskriteerit :

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen mitä tahansa tutkimuksen edellyttämää menettelyä.
2. Mies tai nainen ≥ 18 ja ≤ 75 vuoden ikä seulonnassa.
3. Ensimmäinen PAH-diagnoosi < 6 kuukautta ennen päivää 1.

4. Oikean sydämen katetrointi (RHC), joka suoritettiin päivän -28 ja päivän 1 välillä (RHC-tiedot, jotka on saatu tutkimuspaikalta tämän ajanjakson aikana, mutta ennen tutkimusta, eli ennen allekirjoitettua tietoista suostumusta, ovat hyväksyttäviä), jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   • Keskimääräinen levossa oleva keuhkovaltimopaine (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Keuhkokapillaarin kiilapaine (PCWP) tai vasemman kammion loppudiastolinen paine (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·s/cm5 (≥ 5 puuyksikköä), jos PCWP < 12 mmHg TAI PVR ≥ 500 dyn·s/cm5 (≥ 6,25 puuyksikköä), jos PCWP [12-15] mmHg.
   • Negatiivinen vasoreaktiivisuustesti pakollinen idiopaattisessa PAH:ssa (tässä tai edellisessä RHC:ssä).
5. Maailman terveysjärjestön (WHO) toiminnallinen luokka (FC) II–III.

6. PAH-etiologia, joka kuuluu johonkin seuraavista ryhmistä:

   • Idiopaattinen.
   • Perinnöllinen.
   • Anoreksigeenit aiheuttivat.

   • Liittyy johonkin seuraavista:

     • Sidekudossairaus
     • Synnynnäinen sydänsairaus, johon liittyy yksinkertainen systeemisestä keuhkoputkeen siirtyvä shuntti (eteisen väliseinän vika, kammion väliseinän vaurio, avoin valtimotiehye) ≥1 vuosi leikkauksen jälkeen
     • HIV-infektio
7. 6MWD ≥ 50 m seulonnassa.

8. Hedelmällisessä iässä oleva nainen [katso määritelmä kohdasta 4.5.1] on pakko:

   • Tee negatiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä ja negatiivinen virtsaraskaustesti D1-käynnillä, ja
   • Sovi kuukausittaisten raskaustestien tekemisestä 30 päivää EOT2:n jälkeen ja
   • Suostu käyttämään luotettavaa ehkäisyä [määritelty kohdassa 4.5.2] seulonnasta 30 päivään EOT2:n jälkeen. Luotettava ehkäisy on aloitettava vähintään 11 ​​päivää ennen ensimmäistä päivää.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa PAH-spesifinen lääkehoito [esim. mikä tahansa endoteliinireseptorin antagonisti, fosfodiesteraasi-5:n estäjät (PDE-5i), liukoinen guanylaattisyklaasistimulaattori, prostasykliini, prostasykliinianalogi tai prostasykliinireseptorin agonisti] milloin tahansa ennen päivää 1 (kerta-annos vasoreaktiivisuustestausta varten on sallittu; aiempi iloprost ajoittainen käyttö sormihaavojen tai Raynaud'n ilmiön hoitoon on sallittu, jos se lopetetaan > 6 kuukautta ennen päivää 1).
2. Koehenkilöt, jotka muuttivat annosta tai lopettivat kalsiumkanavasalpaajien käytön viikon sisällä ennen päivää 1.
3. Diureettien aloitus viikon sisällä ennen RCH:ta.
4. Suun kautta otettavia diureetteja käyttävät potilaat, joiden annos ei ole ollut vakaa vähintään viikkoon ennen RHC:tä.
5. Erektiohäiriön hoito muulla PDE-5i:llä.
6. Hoito vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. karbamatsepiini, rifampiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali, fenytoiini ja mäkikuisma) ≤ 28 päivää ennen päivää 1.
7. Hoito vahvoilla CYP3A4:n estäjillä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni, ritonaviiri, bosepreviiri, telapreviiri, sakinaviiri, lopinaviiri, fosamprenaviiri, darunaviiri, tipranaviiri, 8 päivää ennen dinaviiri, atasanaviiri, tipranaviiri, nelfinaviiri) Päivä 1.
8. Priapismin historia.
9. Merkittävä aortta- ja mitraaliläpän sairaus, joka vaatii erityistä hoitoa.
10. Perikardiaalinen supistuminen.
11. Henkeä uhkaava rytmihäiriö.
12. Hallitsematon verenpainetauti.
13. Oireinen sepelvaltimotauti.
14. Harjoitukseen perustuva kardiopulmonaalinen kuntoutusohjelma (suunniteltu tai aloitettu ≤ 12 viikkoa ennen päivää 1).
15. Painoindeksi (BMI) > 40 kg/m2 seulonnassa.
16. Akuutti sydäninfarkti ≤ 12 viikkoa ennen päivää 1.
17. Tunnettu pysyvä eteisvärinä.
18. Matala verenpaine < 90/50 mmHg seulonnassa tai ensimmäisenä päivänä.
19. Meneillään oleva tai suunniteltu hoito nitraateilla ja/tai doksatsosiinilla.
20. DLCO < 40 % ennustetusta arvosta (kelpoinen vain, jos ei ole merkkejä veno-okklusiivisesta sairaudesta arviointikomitean mukaan);

21. ≥ 1 seuraavista relevantin keuhkosairauden oireista milloin tahansa ennen päivää 1:

    • FEV1/FVC < 70 % ja FEV1 < 65 % ennustetusta keuhkoputkia laajentavan lääkkeen antamisen jälkeen;
    • Keuhkojen kokonaiskapasiteetti (TLC) < 60 % ennustetusta.
22. Tunnettu tai epäilty keuhkolaskimotukosairaus (PVOD).
23. Vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min/1,73 m²) keskuslaboratorio arvioi seulonnassa.
24. Meneillään oleva tai suunniteltu dialyysihoito.
25. Dokumentoitu vaikea maksan vajaatoiminta (kirroosin kanssa tai ilman) National Cancer Instituten elinten toimintahäiriöitä käsittelevän työryhmän kriteerien mukaan, määritelty kokonaisbilirubiiniksi > 3 x ULN, johon liittyy ASAT > ULN (keskilaboratorion arvioima seulonnassa) ja/tai Child-Pugh-luokka C .
26. Seerumin AST- ja/tai ALT-arvot > 3 x ULN (keskilaboratorio arvioi seulonnassa).
27. Porto-keuhkoverenpainetauti.
28. Hemoglobiini < 100 g/l keskuslaboratorion arvioima seulonnan yhteydessä.
29. Yliherkkyys jollekin macitentaanin tai tadalafiilivalmisteen vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle.
30. Näön menetys toisessa silmässä ei-arteriittisen anteriorisen iskeemisen optisen neuropatian (NAION) vuoksi riippumatta siitä, liittyikö tämä episodi aiempaan PDE-5i-altistukseen vai ei.
31. Perinnölliset verkkokalvon rappeuttavat sairaudet, mukaan lukien retinitis pigmentosa.
32. Raskaus, imetys, aikomus tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai hedelmällisessä iässä oleva nainen ei suostu käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää seulonnasta 30 päivään EOT2:n jälkeen.
33. Perinnölliset galaktoosi-intoleranssiongelmat, Lapp-laktaasin puutos, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.
34. Mikä tahansa tekijä tai tila, joka todennäköisesti vaikuttaa potilaan protokollan noudattamiseen tutkijan arvioiden mukaan.
35. Hoito toisella tutkimuslääkkeellä (suunniteltu tai otettu ≤ 12 viikkoa ennen päivää 1).
36. Samanaikainen henkeä uhkaava sairaus, jonka elinajanodote on < 12 kuukautta.