Estudo clínico avaliando os efeitos da terapia de combinação oral de primeira linha de maciTentan e tadalafIl em pacientes com hipertensão arterial pulmonar recém-diagnosticada (OPTIMA) (OPTIMA)

Critério de inclusão :

1. Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento obrigatório do estudo.
2. Homem ou mulher ≥ 18 e ≤ 75 anos de idade na triagem.
3. Diagnóstico inicial de HAP < 6 meses antes do Dia 1.

4. Cateterismo cardíaco direito (RHC) realizado entre o Dia -28 e o Dia 1 (dados RHC obtidos no local do estudo dentro deste período, mas antes do estudo, ou seja, antes da assinatura do consentimento informado, são aceitáveis), atendendo a todos os seguintes critérios:

   • Pressão arterial pulmonar média (PAPm) em repouso ≥ 25 mmHg.
   • Pressão capilar pulmonar (PCWP) ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·sec/cm5 (≥ 5 unidades Wood) se PCWP < 12 mmHg OU PVR ≥ 500 dyn·sec/cm5 (≥ 6,25 unidades Wood) se PCWP em [12-15] mmHg.
   • Teste de vasorreatividade negativo obrigatório na HAP idiopática (neste ou em um RHC anterior).
5. Classe Funcional (CF) da Organização Mundial da Saúde (OMS) II a III.

6. Etiologia da HAP pertencente a um dos seguintes grupos:

   • Idiopática.
   • Herdável.
   • Anorexígenos induzidos.

   • Associado a um dos seguintes:

     • doença do tecido conjuntivo
     • Cardiopatia congênita com shunt sistêmico-pulmonar simples (comunicação interatrial, comunicação interventricular, persistência do canal arterial) ≥1 ano após correção cirúrgica
     • infecção pelo HIV
7. 6MWD ≥ 50 m na triagem.

8. Mulher com potencial para engravidar [ver definição na Seção 4.5.1] devo:

   • Ter um teste de gravidez de soro negativo na visita de triagem e um teste de gravidez de urina negativo na visita D1, e
   • Concordar em realizar testes de gravidez mensais até 30 dias após o EOT2 e
   • Concordar em usar contracepção confiável [definido na Seção 4.5.2] da triagem até 30 dias após o EOT2. A contracepção confiável deve ser iniciada pelo menos 11 dias antes do Dia 1.

Critério de exclusão:

1. Qualquer terapia medicamentosa específica para HAP [p. qualquer antagonista do receptor de endotelina, inibidores de fosfodiesterase-5 (PDE-5i), estimulador de guanilato ciclase solúvel, prostaciclina, análogo de prostaciclina ou agonista de receptor de prostaciclina] a qualquer momento antes do Dia 1 (administração de dose única para teste de vasorreatividade é permitida; iloprost anterior usado intermitentemente para o tratamento de úlceras digitais ou fenômeno de Raynaud é permitido se interrompido > 6 meses antes do Dia 1).
2. Sujeitos que mudaram a dose ou descontinuaram os bloqueadores dos canais de cálcio dentro de 1 semana antes do Dia 1.
3. Início de diuréticos dentro de 1 semana antes da RCH.
4. Indivíduos em uso de diuréticos orais nos quais a dose não foi estável por pelo menos 1 semana antes do RHC.
5. Tratamento com outro PDE-5i para disfunção erétil.
6. Tratamento com indutores fortes de CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, rifampicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína e erva de São João) ≤ 28 dias antes do Dia 1.
7. Tratamento com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipranavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir) ≤ 28 dias antes de Dia 1.
8. História do priapismo.
9. Doença importante das válvulas aórtica e mitral que requerem um tratamento específico.
10. Constrição pericárdica.
11. Arritmia com risco de vida.
12. Hipertensão não controlada.
13. Doença arterial coronariana sintomática.
14. Programa de reabilitação cardiopulmonar baseado em exercício (planejado ou iniciado ≤ 12 semanas antes do Dia 1).
15. Índice de massa corporal (IMC) > 40 kg/m2 na triagem.
16. Infarto agudo do miocárdio ≤ 12 semanas antes do Dia 1.
17. Fibrilação atrial permanente conhecida.
18. Pressão arterial baixa < 90/50 mmHg na triagem ou Dia 1.
19. Tratamento contínuo ou planejado com nitratos e/ou doxazosina.
20. DLCO < 40% do valor previsto (elegível apenas se nenhum sinal de doença veno-oclusiva de acordo com o comitê de adjudicação);

21. Presença de ≥ 1 dos seguintes sinais de doença pulmonar relevante a qualquer momento antes do Dia 1:

    • VEF1/CVF < 70% e VEF1 < 65% do previsto após administração de broncodilatador;
    • Capacidade pulmonar total (CPT) < 60% do previsto.
22. Conhecido ou suspeito de doença veno-oclusiva pulmonar (DPVO).
23. Insuficiência renal grave (depuração de creatinina estimada ≤ 30 mL/min/1,73m²) avaliados pelo laboratório central na triagem.
24. Diálise em andamento ou planejada.
25. Insuficiência hepática grave documentada (com ou sem cirrose) de acordo com os critérios do grupo de trabalho de disfunção de órgãos do National Cancer Institute, definida como bilirrubina total > 3 x LSN acompanhada de AST > LSN (avaliado pelo laboratório central na triagem) e/ou Child-Pugh Classe C .
26. AST e/ou ALT sérico > 3 x LSN (avaliado pelo laboratório central na triagem).
27. Hipertensão porto-pulmonar.
28. Hemoglobina < 100 g/L avaliada pelo laboratório central na triagem.
29. Hipersensibilidade a qualquer substância ativa ou excipiente da formulação de macitentan ou tadalafil.
30. Perda de visão em um olho devido a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), independentemente de este episódio estar ou não relacionado à exposição anterior a PDE-5i.
31. Distúrbios hereditários degenerativos da retina, incluindo retinite pigmentosa.
32. Gravidez, amamentação, intenção de engravidar durante o estudo ou mulher com potencial para engravidar não concorda em usar método confiável de contracepção desde a triagem até 30 dias após o EOT2.
33. Problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase, má absorção de glicosegalactose.
34. Qualquer fator ou condição que possa afetar o cumprimento do protocolo pelo paciente, conforme julgado pelo investigador.
35. Tratamento com outro medicamento experimental (planejado ou tomado ≤ 12 semanas antes do Dia 1).
36. Doença concomitante com risco de vida com expectativa de vida < 12 meses.