Klinische studie ter evaluatie van de effecten van eerstelijns orale combinatietherapie van maciTentan en tadalafil bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde pulmonaire arteriële hypertensie (OPTIMA) (OPTIMA)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een door een studie opgelegde procedure.
2. Man of vrouw ≥ 18 en ≤ 75 jaar bij screening.
3. Initiële PAH-diagnose < 6 maanden voorafgaand aan Dag 1.

4. Katheterisatie van het rechterhart (RHC) uitgevoerd tussen Dag -28 en Dag 1 (RHC-gegevens verkregen op de onderzoekslocatie binnen dit tijdsbestek, maar vóór het onderzoek, d.w.z. vóór ondertekende geïnformeerde toestemming, zijn aanvaardbaar), en voldoen aan alle volgende criteria:

   • Rust gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) of linker ventriculaire einddiastolische druk (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·sec/cm5 (≥ 5 Wood-eenheden) als PCWP < 12 mmHg OF PVR ≥ 500 dyn·sec/cm5 (≥ 6,25 Wood-eenheden) als PCWP in [12-15] mmHg.
   • Negatieve vasoreactiviteitstest verplicht bij idiopathische PAH (bij deze of een eerdere RHC).
5. Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Functionele klasse (FC) II tot III.

6. PAH-etiologie die tot een van de volgende groepen behoort:

   • Idiopathisch.
   • Erfelijk.
   • Anorexigenes geïnduceerd.

   • Geassocieerd met een van de volgende:

     • Bindweefselziekte
     • Congenitale hartaandoening met eenvoudige systemische-naar-pulmonale shunt (atriumseptumdefect, ventriculair septumdefect, open ductus arteriosus) ≥1 jaar na chirurgisch herstel
     • HIV-infectie
7. 6MWD ≥ 50 m bij screening.

8. Vrouw in de vruchtbare leeftijd [zie definitie in paragraaf 4.5.1] moeten:

   • Een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij het screeningbezoek en een negatieve urinezwangerschapstest bij het D1-bezoek, en
   • Ga akkoord met het uitvoeren van maandelijkse zwangerschapstesten tot 30 dagen na EOT2, en
   • Ga ermee akkoord om betrouwbare anticonceptie te gebruiken [gedefinieerd in paragraaf 4.5.2] vanaf screening tot 30 dagen na EOT2. Betrouwbare anticonceptie moet ten minste 11 dagen vóór dag 1 worden gestart.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke PAK-specifieke medicamenteuze behandeling [bijv. elke endothelinereceptorantagonist, fosfodiësterase-5-remmers (PDE-5i), oplosbare guanylaatcyclasestimulator, prostacycline, prostacycline-analoog of prostacyclinereceptoragonist] op elk moment voorafgaand aan dag 1 (toediening van een enkele dosis voor vasoreactiviteitstesten is toegestaan; eerdere iloprost met tussenpozen gebruikt voor de behandeling van digitale ulcera of het fenomeen van Raynaud is toegestaan ​​indien gestopt > 6 maanden voorafgaand aan Dag 1).
2. Proefpersonen die de dosis veranderden of stopten met calciumantagonisten binnen 1 week voorafgaand aan Dag 1.
3. Start van diuretica binnen 1 week voorafgaand aan RCH.
4. Proefpersonen op orale diuretica bij wie de dosis niet stabiel was gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan RHC.
5. Behandeling met andere PDE-5i voor erectiestoornissen.
6. Behandeling met sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. carbamazepine, rifampicine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid) ≤ 28 dagen vóór dag 1.
7. Behandeling met sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipranavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir) ≤ 28 dagen vóór Dag 1.
8. Geschiedenis van priapisme.
9. Aanzienlijke aorta- en mitralisklepaandoeningen die een specifieke behandeling vereisen.
10. Pericardiale vernauwing.
11. Levensbedreigende aritmie.
12. Ongecontroleerde hypertensie.
13. Symptomatische coronaire hartziekte.
14. Cardiopulmonaal revalidatieprogramma op basis van lichaamsbeweging (gepland of gestart ≤ 12 weken voor dag 1).
15. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 bij screening.
16. Acuut myocardinfarct ≤ 12 weken voor dag 1.
17. Bekend permanent atriumfibrilleren.
18. Lage bloeddruk < 90/50 mmHg bij screening of dag 1.
19. Lopende of geplande behandeling met nitraten en/of doxazosine.
20. DLCO < 40% van voorspelde waarde (alleen geschikt indien geen teken van veno-occlusieve ziekte volgens jurycommissie);

21. Aanwezigheid van ≥ 1 van de volgende tekenen van relevante longziekte op enig moment vóór dag 1:

    • FEV1/FVC < 70% en FEV1 < 65% van voorspeld na toediening bronchodilatator;
    • Totale longcapaciteit (TLC) < 60% van voorspeld.
22. Bekend of vermoeden van pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD).
23. Ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring ≤ 30 ml/min/1,73 m²) beoordeeld door centraal laboratorium bij screening.
24. Lopende of geplande dialyse.
25. Gedocumenteerde ernstige leverfunctiestoornis (met of zonder cirrose) volgens de criteria van de werkgroep orgaandisfunctie van het National Cancer Institute, gedefinieerd als totaal bilirubine > 3 x ULN vergezeld van ASAT > ULN (beoordeeld door centraal laboratorium bij screening) en/of Child-Pugh klasse C .
26. Serum AST en/of ALT > 3 x ULN (beoordeeld door centraal laboratorium bij screening).
27. Portopulmonale hypertensie.
28. Hemoglobine < 100 g/L beoordeeld door centraal laboratorium bij screening.
29. Overgevoeligheid voor een van de werkzame bestanddelen of hulpstoffen van de formulering van macitentan of tadalafil.
30. Verlies van gezichtsvermogen in één oog als gevolg van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie (NAION), ongeacht of deze episode verband hield met eerdere blootstelling aan PDE-5i.
31. Erfelijke degeneratieve aandoeningen van het netvlies, waaronder retinitis pigmentosa.
32. Zwangerschap, borstvoeding, intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek of vrouw die zwanger kan worden, niet akkoord gaat met het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode vanaf de screening tot 30 dagen na EOT2.
33. Erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie.
34. Elke factor of aandoening die waarschijnlijk van invloed is op de naleving van het protocol door de patiënt, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
35. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel (gepland of ingenomen ≤ 12 weken voorafgaand aan dag 1).
36. Gelijktijdige levensbedreigende ziekte met een levensverwachting < 12 maanden.