Estudio clínico que evalúa los efectos de la terapia de combinación oral de primera línea de maciTentan y tadalafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar recién diagnosticada (OPTIMA) (OPTIMA)

Criterios de inclusión :

1. Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento requerido por el estudio.
2. Hombre o mujer ≥ 18 y ≤ 75 años de edad en el momento de la selección.
3. Diagnóstico inicial de HAP < 6 meses antes del Día 1.

4. Cateterismo cardíaco derecho (CCD) realizado entre el día -28 y el día 1 (los datos del CCD obtenidos en el sitio del estudio dentro de este período de tiempo, pero antes del estudio, es decir, antes de la firma del consentimiento informado, son aceptables), cumpliendo con todos los siguientes criterios:

   • Presión arterial pulmonar media en reposo (PAPm) ≥ 25 mmHg.
   • Presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) o presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·seg/cm5 (≥ 5 unidades Wood) si PCWP < 12 mmHg O PVR ≥ 500 dyn·sec/cm5 (≥ 6,25 unidades Wood) si PCWP en [12-15] mmHg.
   • Prueba de vasorreactividad negativa obligatoria en HAP idiopática (en este RHC o en un anterior).
5. Organización Mundial de la Salud (OMS) Clase Funcional (FC) II a III.

6. Etiología de la HAP perteneciente a uno de los siguientes grupos:

   • Idiopático.
   • Heredable.
   • Anorexígenos inducidos.

   • Asociado con uno de los siguientes:

     • Enfermedad del tejido conectivo
     • Cardiopatía congénita con cortocircuito sistémico a pulmonar simple (comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterioso permeable) ≥1 año después de la reparación quirúrgica
     • infección por VIH
7. 6MWD ≥ 50 m en la selección.

8. Mujer en edad fértil [ver definición en la Sección 4.5.1] debe:

   • Tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita D1, y
   • Aceptar realizar pruebas de embarazo mensuales hasta 30 días después de EOT2, y
   • Aceptar usar un método anticonceptivo confiable [definido en la Sección 4.5.2] desde la detección hasta 30 días después de EOT2. La anticoncepción confiable debe iniciarse al menos 11 días antes del Día 1.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento farmacológico específico para la HAP [p. cualquier antagonista del receptor de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5i), estimulador de la guanilato ciclasa soluble, prostaciclina, análogo de la prostaciclina o agonista del receptor de la prostaciclina] en cualquier momento antes del Día 1 (se permite la administración de dosis única para pruebas de vasorreactividad; se permite el uso intermitente para el tratamiento de úlceras digitales o el fenómeno de Raynaud si se interrumpe > 6 meses antes del Día 1).
2. Sujetos que cambiaron la dosis o suspendieron los bloqueadores de los canales de calcio dentro de la semana anterior al Día 1.
3. Inicio de diuréticos dentro de la semana anterior a la RCH.
4. Sujetos con diuréticos orales en quienes la dosis no ha sido estable durante al menos 1 semana antes del RHC.
5. Tratamiento con otras PDE-5i para la disfunción eréctil.
6. Tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, rifampicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan) ≤ 28 días antes del Día 1.
7. Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipranavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir) ≤ 28 días antes de Día 1.
8. Historia del priapismo.
9. Enfermedad importante de la válvula aórtica y mitral que requiere un tratamiento específico.
10. Constricción pericárdica.
11. Arritmia potencialmente mortal.
12. Hipertensión no controlada.
13. Enfermedad arterial coronaria sintomática.
14. Programa de rehabilitación cardiopulmonar basado en ejercicio (planificado o iniciado ≤ 12 semanas antes del Día 1).
15. Índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 en la selección.
16. Infarto agudo de miocardio ≤ 12 semanas antes del Día 1.
17. Fibrilación auricular permanente conocida.
18. Presión arterial baja < 90/50 mmHg en la selección o el Día 1.
19. Tratamiento en curso o planificado con nitratos y/o doxazosina.
20. DLCO < 40% del valor predicho (elegible solo si no hay signos de enfermedad venooclusiva según el comité de adjudicación);

21. Presencia de ≥ 1 de los siguientes signos de enfermedad pulmonar relevante en cualquier momento antes del Día 1:

    • FEV1/FVC < 70 % y FEV1 < 65 % del teórico después de la administración de broncodilatadores;
    • Capacidad pulmonar total (TLC) <60 % de lo previsto.
22. Conocido o sospecha de enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP).
23. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimado ≤ 30 ml/min/1,73 m²) evaluado por el laboratorio central en la selección.
24. Diálisis en curso o planificada.
25. Insuficiencia hepática grave documentada (con o sin cirrosis) según los criterios del grupo de trabajo de disfunción orgánica del Instituto Nacional del Cáncer, definida como bilirrubina total > 3 x ULN acompañada de AST > ULN (evaluada por el laboratorio central en la selección) y/o Clase C de Child-Pugh .
26. AST sérica y/o ALT > 3 x ULN (evaluado por el laboratorio central en la selección).
27. Hipertensión portopulmonar.
28. Hemoglobina < 100 g/L evaluada por el laboratorio central en la selección.
29. Hipersensibilidad a cualquier principio activo o excipiente de la formulación de macitentan o tadalafil.
30. Pérdida de visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si este episodio estuvo o no relacionado con una exposición previa a PDE-5i.
31. Trastornos hereditarios degenerativos de la retina, incluida la retinitis pigmentosa.
32. Embarazo, lactancia, intención de quedar embarazada durante el estudio o mujer en edad fértil que no acepta utilizar un método anticonceptivo fiable desde el cribado hasta 30 días después del EOT2.
33. Problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, malabsorción de glucosagalactosa.
34. Cualquier factor o condición que pueda afectar el cumplimiento del protocolo por parte del paciente a juicio del investigador.
35. Tratamiento con otro fármaco en investigación (planificado o tomado ≤ 12 semanas antes del Día 1).
36. Enfermedad concomitante potencialmente mortal con una esperanza de vida < 12 meses.