Studio clinico che valuta gli effetti della terapia combinata orale di prima linea di maciTentan e tadalafIl in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di nuova diagnosi (OPTIMA) (OPTIMA)

Criterio di inclusione :

1. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura richiesta dallo studio.
2. Maschi o femmine di età ≥ 18 e ≤ 75 anni allo screening.
3. Diagnosi iniziale di PAH <6 mesi prima del Giorno 1.

4. Cateterizzazione del cuore destro (RHC) eseguita tra il giorno -28 e il giorno 1 (i dati RHC ottenuti presso il sito dello studio entro questo lasso di tempo, ma prima dello studio, ovvero prima della firma del consenso informato, sono accettabili), che soddisfano tutti i seguenti criteri:

   • Pressione arteriosa polmonare media a riposo (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Pressione di incuneamento capillare polmonare (PCWP) o pressione diastolica ventricolare sinistra (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 din·sec/cm5 (≥ 5 unità di legno) se PCWP < 12 mmHg OPPURE PVR ≥ 500 din·sec/cm5 (≥ 6,25 unità di legno) se PCWP in [12-15] mmHg.
   • Test di vasoreattività negativo obbligatorio nella PAH idiopatica (in questo o in un precedente RHC).
5. Organizzazione mondiale della sanità (OMS) Classe funzionale (FC) da II a III.

6. Eziologia della PAH appartenente a uno dei seguenti gruppi:

   • Idiopatico.
   • Ereditabile.
   • Anoressici indotti.

   • Associato a uno dei seguenti:

     • Malattia del tessuto connettivo
     • Cardiopatie congenite con semplice shunt sistemico-polmonare (difetto del setto atriale, difetto del setto ventricolare, dotto arterioso pervio) ≥1 anno dopo la riparazione chirurgica
     • Infezione da HIV
7. 6MWD ≥ 50 m allo screening.

8. Donna in età fertile [vedere la definizione nella sezione 4.5.1] dovere:

   • Avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla visita D1, e
   • Accetta di eseguire test di gravidanza mensili fino a 30 giorni dopo l'EOT2 e
   • Accettare di utilizzare una contraccezione affidabile [definita nella Sezione 4.5.2] dallo screening fino a 30 giorni dopo EOT2. Una contraccezione affidabile deve essere iniziata almeno 11 giorni prima del Giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi terapia farmacologica specifica per la PAH [ad es. qualsiasi antagonista del recettore dell'endotelina, inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE-5i), stimolatore della guanilato ciclasi solubile, prostaciclina, analogo della prostaciclina o agonista del recettore della prostaciclina] in qualsiasi momento prima del giorno 1 (è consentita la somministrazione di una singola dose per il test di vasoreattività; precedente iloprost utilizzato in modo intermittente per il trattamento delle ulcere digitali o del fenomeno di Raynaud è consentito se interrotto > 6 mesi prima del Giorno 1).
2. Soggetti che hanno modificato la dose o interrotto i bloccanti dei canali del calcio entro 1 settimana prima del Giorno 1.
3. Inizio di diuretici entro 1 settimana prima di RCH.
4. Soggetti che assumono diuretici orali in cui la dose non è stata stabile per almeno 1 settimana prima di RHC.
5. Trattamento con altri PDE-5i per la disfunzione erettile.
6. Trattamento con forti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoina ed erba di San Giovanni) ≤ 28 giorni prima del Giorno 1.
7. Trattamento con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipranavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir) ≤ 28 giorni prima Giorno 1.
8. Storia del priapismo.
9. Malattia significativa della valvola aortica e mitralica che richiede un trattamento specifico.
10. Costrizione pericardica.
11. Aritmia pericolosa per la vita.
12. Ipertensione incontrollata.
13. Malattia coronarica sintomatica.
14. Programma di riabilitazione cardio-polmonare basato sull'esercizio (pianificato o iniziato ≤ 12 settimane prima del Giorno 1).
15. Indice di massa corporea (BMI) > 40 kg/m2 allo screening.
16. Infarto miocardico acuto ≤ 12 settimane prima del Giorno 1.
17. Fibrillazione atriale permanente nota.
18. Bassa pressione sanguigna <90/50 mmHg allo screening o al giorno 1.
19. Trattamento in corso o programmato con nitrati e/o doxazosina.
20. DLCO <40% del valore previsto (ammissibile solo se nessun segno di malattia veno-occlusiva secondo il comitato di aggiudicazione);

21. Presenza di ≥ 1 dei seguenti segni di malattia polmonare rilevante in qualsiasi momento prima del giorno 1:

    • FEV1/FVC < 70% e FEV1 < 65% del predetto dopo somministrazione di broncodilatatore;
    • Capacità polmonare totale (TLC) < 60% del previsto.
22. Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD) nota o sospetta.
23. Insufficienza renale grave (clearance stimata della creatinina ≤ 30 mL/min/1,73 m²) valutato dal laboratorio centrale durante lo screening.
24. Dialisi in corso o programmata.
25. Compromissione epatica grave documentata (con o senza cirrosi) secondo i criteri del gruppo di lavoro sulla disfunzione d'organo del National Cancer Institute, definita come bilirubina totale > 3 x ULN accompagnata da AST > ULN (valutata dal laboratorio centrale durante lo screening) e/o classe Child-Pugh C .
26. AST sierico e/o ALT > 3 x ULN (valutato dal laboratorio centrale allo screening).
27. Ipertensione porto-polmonare.
28. Emoglobina < 100 g/L valutata dal laboratorio centrale allo screening.
29. Ipersensibilità a qualsiasi principio attivo o eccipiente della formulazione di macitentan o tadalafil.
30. Perdita della vista in un occhio a causa di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo episodio fosse o meno correlato a una precedente esposizione a PDE-5i.
31. Disturbi retinici degenerativi ereditari, inclusa la retinite pigmentosa.
32. Gravidanza, allattamento, intenzione di rimanere incinta durante lo studio o donna in età fertile non accetta di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile dallo screening fino a 30 giorni dopo l'EOT2.
33. Problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosiogalattosio.
34. Qualsiasi fattore o condizione suscettibile di influenzare la conformità al protocollo del paziente come giudicato dallo sperimentatore.
35. Trattamento con un altro farmaco sperimentale (pianificato o assunto ≤ 12 settimane prima del Giorno 1).
36. Malattia concomitante pericolosa per la vita con un'aspettativa di vita < 12 mesi.