Klinisk studie som evaluerer effekten av førstelinjes oral kombinasjonsterapi av maciTentan og tadalafIl hos pasienter med nylig diagnostisert pulmonal arteriell hypertensjon (OPTIMA) (OPTIMA)

Inklusjonskriterier :

1. Signert informert samtykke før enhver studiepålagt prosedyre.
2. Mann eller kvinne ≥ 18 og ≤ 75 år ved screening.
3. Innledende PAH-diagnose < 6 måneder før dag 1.

4. Høyre hjertekateterisering (RHC) utført mellom dag -28 og dag 1 (RHC-data innhentet på studiestedet innenfor denne tidsrammen, men før studien, dvs. før underskrevet informert samtykke, er akseptable), som oppfyller alle følgende kriterier:

   • Hvilende gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk (mPAP) ≥ 25 mmHg.
   • Pulmonært kapillært kiletrykk (PCWP) eller venstre ventrikkel endediastolisk trykk (LVEDP) ≤ 15 mmHg.
   • PVR ≥ 400 dyn·sek/cm5 (≥ 5 treenheter) hvis PCWP < 12 mmHg ELLER PVR ≥ 500 dyn·sek/cm5 (≥ 6,25 treenheter) hvis PCWP i [12-15] mmHg.
   • Negativ vasoreaktivitetstest obligatorisk ved idiopatisk PAH (ved denne eller tidligere RHC).
5. Verdens helseorganisasjon (WHO) funksjonsklasse (FC) II til III.

6. PAH-etiologi som tilhører en av følgende grupper:

   • Idiopatisk.
   • Arvelig.
   • Anoreksigen indusert.

   • Tilknyttet ett av følgende:

     • Bindevevssykdom
     • Medfødt hjertesykdom med enkel systemisk-til-pulmonal shunt (atrieseptumdefekt, ventrikkelseptumdefekt, patent ductus arteriosus) ≥1 år etter kirurgisk reparasjon
     • HIV-infeksjon
7. 6MWD ≥ 50 m ved visning.

8. Kvinne i fertil alder [se definisjon i avsnitt 4.5.1] må:

   • Har en negativ serumgraviditetstest ved screeningbesøket og en negativ uringraviditetstest ved D1-besøket, og
   • Godta å utføre månedlige graviditetstester inntil 30 dager etter EOT2, og
   • Godta å bruke pålitelig prevensjon [definert i avsnitt 4.5.2] fra screening opp til 30 dager etter EOT2. Pålitelig prevensjon må startes minst 11 dager før dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver PAH-spesifikk medikamentbehandling [f.eks. enhver endotelinreseptorantagonist, fosfodiesterase-5-hemmere (PDE-5i), løselig guanylatcyklasestimulator, prostacyklin, prostacyklinanalog eller prostacyklinreseptoragonist] til enhver tid før dag 1 (enkeltdoseadministrasjon for vasoreaktivitetstesting er tillatt; tidligere iloprost) brukt periodisk for behandling av digitale sår eller Raynauds fenomen er tillatt hvis stoppet > 6 måneder før dag 1).
2. Personer som endret dosen eller avsluttet behandlingen med kalsiumkanalblokkere innen 1 uke før dag 1.
3. Initiering av diuretika innen 1 uke før RCH.
4. Personer på oral diuretika hvor dosen ikke har vært stabil i minst 1 uke før RHC.
5. Behandling med andre PDE-5i for erektil dysfunksjon.
6. Behandling med sterke induktorer av CYP3A4 (f.eks. karbamazepin, rifampin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, fenytoin og johannesurt) ≤ 28 dager før dag 1.
7. Behandling med sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, voriconazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipanavir, vir 8 dager før 2 dager før darunavir, azanavira,vir amp; Dag 1.
8. Priapismens historie.
9. Betydelig aorta- og mitralklaffsykdom som krever en spesifikk behandling.
10. Perikardial innsnevring.
11. Livstruende arytmi.
12. Ukontrollert hypertensjon.
13. Symptomatisk koronarsykdom.
14. Hjerte-pulmonal rehabiliteringsprogram basert på trening (planlagt eller startet ≤ 12 uker før dag 1).
15. Kroppsmasseindeks (BMI) > 40 kg/m2 ved screening.
16. Akutt hjerteinfarkt ≤ 12 uker før dag 1.
17. Kjent permanent atrieflimmer.
18. Lavt blodtrykk < 90/50 mmHg ved screening eller dag 1.
19. Pågående eller planlagt behandling med nitrater og/eller doksazosin.
20. DLCO < 40 % av forutsagt verdi (bare kvalifisert hvis ingen tegn på veno-okklusiv sykdom ifølge bedømmelseskomiteen);

21. Tilstedeværelse av ≥ 1 av følgende tegn på relevant lungesykdom når som helst før dag 1:

    • FEV1/FVC < 70 % og FEV1 < 65 % av forventet etter administrering av bronkodilatator;
    • Total lungekapasitet (TLC) < 60 % av antatt.
22. Kjent eller mistanke om pulmonal veno-okklusiv sykdom (PVOD).
23. Alvorlig nyresvikt (estimert kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) vurderes av sentrallaboratorium ved screening.
24. Pågående eller planlagt dialyse.
25. Dokumentert alvorlig nedsatt leverfunksjon (med eller uten skrumplever) i henhold til National Cancer Institute organdysfunksjon arbeidsgruppekriterier, definert som total bilirubin > 3 x ULN ledsaget av AST > ULN (vurdert av sentrallaboratoriet ved screening) og/eller Child-Pugh klasse C .
26. Serum AST og/eller ALAT > 3 x ULN (vurdert av sentrallaboratorium ved screening).
27. Porto-pulmonal hypertensjon.
28. Hemoglobin < 100 g/L vurdert av sentrallaboratorium ved screening.
29. Overfølsomhet overfor alle aktive stoffer eller hjelpestoffer i macitentan- eller tadalafil-formuleringen.
30. Tap av syn på ett øye på grunn av ikke-arteritisk fremre iskemisk optisk nevropati (NAION), uavhengig av om denne episoden var i forbindelse med tidligere PDE-5i eksponering eller ikke.
31. Arvelige degenerative retinale lidelser, inkludert retinitis pigmentosa.
32. Graviditet, amming, intensjon om å bli gravid under studien eller kvinne i fertil alder godtar ikke å bruke pålitelig prevensjonsmetode fra screening opp til 30 dager etter EOT2.
33. Arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel, glukosegalaktosemalabsorpsjon.
34. Enhver faktor eller tilstand som sannsynligvis vil påvirke protokolloverholdelse av pasienten som vurderes av etterforskeren.
35. Behandling med et annet undersøkelsesmiddel (planlagt eller tatt ≤ 12 uker før dag 1).
36. Samtidig livstruende sykdom med forventet levealder < 12 måneder.