Клиническое исследование по оценке эффектов пероральной комбинированной терапии мацитентаном и тадалафилом первой линии у пациентов с недавно диагностированной легочной артериальной гипертензией (OPTIMA) (OPTIMA)

Критерии включения :

1. Подписанное информированное согласие перед любой процедурой, обязательной для исследования.
2. Мужчина или женщина ≥ 18 и ≤ 75 лет на момент скрининга.
3. Первоначальный диагноз ЛАГ < 6 месяцев до 1-го дня.

4. Катетеризация правых отделов сердца (ППС), выполненная в период между 28-м и 1-м днем ​​(приемлемы данные ППС, полученные в исследовательском центре в течение этого периода времени, но до начала исследования, т. е. до подписания информированного согласия), отвечающая всем следующим критериям:

   • Среднее легочное артериальное давление в покое (mPAP) ≥ 25 мм рт.ст.
   • Давление заклинивания в легочных капиллярах (PCWP) или конечное диастолическое давление левого желудочка (LVEDP) ≤ 15 мм рт.ст.
   • PVR ≥ 400 дин·сек/см5 (≥ 5 единиц Вуда), если PCWP < 12 мм рт.ст. ИЛИ PVR ≥ 500 дин·сек/см5 (≥ 6,25 единиц Вуда), если PCWP в [12-15] мм рт.ст.
   • Отрицательный тест на вазореактивность обязателен при идиопатической ЛАГ (на данном или предшествующем РЦГ).
5. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) Функциональный класс (FC) II–III.

6. ЛАГ по этиологии относится к одной из следующих групп:

   • Идиопатический.
   • Наследственный.
   • Анорексигены индуцированы.

   • Ассоциируется с одним из следующих:

     • Заболевание соединительной ткани
     • Врожденный порок сердца с простым системно-легочным шунтом (дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток) ≥1 года после хирургического вмешательства
     • ВИЧ-инфекция
7. 6MWD ≥ 50 м при просеивании.

8. Женщина детородного возраста [см. определение в разделе 4.5.1] должен:

   • иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке во время скринингового визита и отрицательный тест мочи на беременность во время визита D1, и
   • Согласитесь проводить ежемесячные тесты на беременность в течение 30 дней после EOT2 и
   • Согласитесь использовать надежную контрацепцию [определено в Разделе 4.5.2] от скрининга до 30 дней после EOT2. Надежная контрацепция должна быть начата не менее чем за 11 дней до 1-го дня.

Критерий исключения:

1. Любая лекарственная терапия, специфичная для ЛАГ [например, любой антагонист рецептора эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5i), стимулятор растворимой гуанилатциклазы, простациклин, аналог простациклина или агонист рецептора простациклина] в любое время до 1-го дня (разрешено введение однократной дозы для тестирования вазореактивности; используется с перерывами для лечения язв на пальцах или феномена Рейно, если прекращено > 6 месяцев до дня 1).
2. Субъекты, которые изменили дозу или прекратили прием блокаторов кальциевых каналов в течение 1 недели до 1-го дня.
3. Начало приема диуретиков за 1 неделю до РКИ.
4. Субъекты, принимающие пероральные диуретики, у которых доза не была стабильной в течение по крайней мере 1 недели до RHC.
5. Лечение эректильной дисфункции другими ФДЭ-5и.
6. Лечение сильными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом, фенитоином и зверобоем) ≤ 28 дней до дня 1.
7. Лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром, боцепревиром, телапревиром, саквинавиром, лопинавиром, фосампренавиром, дарунавиром, типранавиром, атазанавиром, нелфинавиром, ампренавиром, индинавиром) за ≤ 28 дней до 1 день.
8. История приапизма.
9. Значительное поражение аортального и митрального клапанов, требующее специфического лечения.
10. Перикардиальная констрикция.
11. Опасная для жизни аритмия.
12. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
13. Симптоматическая ишемическая болезнь сердца.
14. Программа сердечно-легочной реабилитации, основанная на физических упражнениях (запланирована или начата ≤ 12 недель до дня 1).
15. Индекс массы тела (ИМТ) > 40 кг/м2 при скрининге.
16. Острый инфаркт миокарда ≤ 12 недель до 1-го дня.
17. Известная постоянная мерцательная аритмия.
18. Низкое артериальное давление <90/50 мм рт. ст. при скрининге или в 1-й день.
19. Текущее или запланированное лечение нитратами и/или доксазозином.
20. DLCO < 40% от прогнозируемого значения (приемлемо, только если нет признаков веноокклюзионной болезни по мнению судейского комитета);

21. Наличие ≥ 1 из следующих признаков соответствующего заболевания легких в любое время до 1-го дня:

    • ОФВ1/ФЖЕЛ < 70% и ОФВ1 < 65% от должного после введения бронхолитиков;
    • Общая емкость легких (ОЕЛ) < 60% от ожидаемой.
22. Наличие или подозрение на легочную веноокклюзионную болезнь (ЛВС).
23. Тяжелая почечная недостаточность (оценочный клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) оценивается центральной лабораторией при скрининге.
24. Текущий или запланированный диализ.
25. Документально подтвержденная тяжелая печеночная недостаточность (с циррозом или без цирроза) в соответствии с критериями рабочей группы по органной дисфункции Национального института рака, определяемая как общий билирубин > 3 x ULN в сочетании с ACT > ULN (по оценке центральной лаборатории при скрининге) и/или класс C по Чайлд-Пью .
26. АСТ и/или АЛТ в сыворотке > 3 x ULN (оценивается центральной лабораторией при скрининге).
27. Порто-легочная гипертензия.
28. Гемоглобин < 100 г/л, оцененный центральной лабораторией при скрининге.
29. Повышенная чувствительность к любому действующему веществу или вспомогательному веществу мацитентана или тадалафила.
30. Потеря зрения на один глаз из-за неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (NAION), независимо от того, был ли этот эпизод связан с предыдущим воздействием PDE-5i.
31. Наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.
32. Беременность, кормление грудью, намерение забеременеть во время исследования или женщина детородного возраста не согласна на использование надежного метода контрацепции от скрининга до 30 дней после EOT2.
33. Наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа, мальабсорбция глюкозы-галактозы.
34. Любой фактор или состояние, которое может повлиять на соблюдение пациентом протокола, по мнению исследователя.
35. Лечение другим исследуемым препаратом (запланировано или принято ≤ 12 недель до дня 1).
36. Сопутствующее жизнеугрожающее заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни < 12 мес.