Studie ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky VS 105

Kritéria pro zařazení:

Zdravé předměty (část 1 a 2)

Způsobilí zdraví jedinci musí splňovat všechna následující kritéria kvality pro zařazení do této studie:

1. Zdraví muži a ženy ve věku 18 až 60 let (včetně). Zdravý stav, jak určí zkoušející, bude založen na lékařské a chirurgické anamnéze, stejně jako na kompletním fyzikálním vyšetření včetně vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a výsledků laboratorních testů.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 35 kg/m2 (včetně).

3. Ženy ve fertilním věku musí být netěhotné a nekojící a musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v séru nebo moči v den 1 (jsou-li výsledky počátečního testu lidského choriového gonadotropinu [hCG] neurčité, sledujte by mělo být provedeno testování). Ženy ve fertilním věku (včetně žen v perimenopauze, které měly menstruační krvácení do 1 roku) musí používat metodu antikoncepce, kterou zkoušející považuje za vhodnou (např. abstinence, metody dvojité bariéry, hormonální antikoncepce nebo partner s vazektomií) po celou dobu trvání soudu. Subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vhodné antikoncepce od doby screeningu do alespoň 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku.

   Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou postmenopauzální (definované jako amenoreické po dobu ≥ 12 měsíců s potvrzeným hormonem stimulujícím folikuly [FSH] ≥ 40 mIU/ml) nebo pokud byly chirurgicky sterilizovány.

4. Muži se musí buď: zdržet pohlavního styku, být sterilní, nebo souhlasit s použitím metody antikoncepce, kterou zkoušející považuje za vhodnou (např. kondom se spermicidem) od doby screeningu do 1 měsíce po jejich poslední dávce studie. lék.
5. Nekuřák (a žádné užívání jiného tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin), jak je doloženo anamnézou (žádné užívání nikotinu za posledních 6 měsíců) a negativní kotininový test při screeningu a 1. den.
6. Schopný porozumět formuláři písemného informovaného souhlasu (ICF) a poskytnout podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas, stejně jako ochotný a schopný splnit požadavky protokolu.

Subjekty na hemodialýze (část 3)

Oprávněné subjekty s ESRD vyžadující HD musí splňovat všechna následující kritéria, aby se kvalifikovaly pro zápis do této studie:

1. Subjekt má onemocnění ledvin v konečném stádiu a je na stabilním (definovaném jako Kt/V ≥ 1,2 ve dvou případech během 3 měsíců od screeningu) HD režimu (předepsaném alespoň 3krát/týden) po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem.
2. 18 až 75 let (včetně).
3. Sérový vápník: 8,0 až 10,0 mg/dl; sérový fosfor: 3,0 až 7,0 mg/dl; a sérový iPTH: 200 až 1000 pg/ml (v době screeningu).

4. Subjekty, které dostávaly jiné analogy receptoru vitaminu D (např. kalcitriol, parikalcitol [Zemplar], doxerkalciferol [Hectorol]), musí počítat s vymývacím obdobím 3 týdnů před podáním studovaného léku v den 1.

   Poznámka: (1) Je-li vyžadováno vymývání terapie VDRA a/nebo cinakalcetu, měla by být provedena kontrolní návštěva po 1 týdnu vymývacího období, aby byla sledována bezpečnost (tato návštěva bude zahrnovat minimálně laboratorní vyšetření vápníku korigovaného na albumin; další hodnocení mohou být provedena podle uvážení zkoušejícího). (2) 3týdenní trvání vymývání může být upraveno případ od případu po projednání a vzájemné dohodě mezi zkoušejícím a lékařem.

5. BMI mezi 18 a 40 kg/m2 (včetně).

6. Ženy ve fertilním věku musí být netěhotné a nekojící a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a 1. dni (pokud jsou počáteční výsledky testu hCG v séru neurčité, mělo by být provedeno následné testování). Ženy ve fertilním věku (včetně žen v perimenopauze, které měly menstruační krvácení do 1 roku) musí používat metodu antikoncepce, kterou zkoušející považuje za vhodnou (např. abstinence, metody dvojité bariéry, hormonální antikoncepce nebo partner s vazektomií) po celou dobu trvání soudu. Subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vhodné antikoncepce od doby screeningu do 1 měsíce po jejich poslední dávce studovaného léku.

   Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou po menopauze (definované jako amenoreické po dobu ≥ 12 měsíců s potvrzeným FSH ≥ 40 mIU/ml) nebo pokud byly chirurgicky sterilizovány.

7. Muži se musí buď: zdržet pohlavního styku, být sterilní, nebo souhlasit s použitím metody antikoncepce, kterou zkoušející považuje za vhodnou (např. kondom se spermicidem) od doby screeningu do 1 měsíce po jejich poslední dávce studie. lék.
8. Schopný porozumět písemnému ICF a poskytnout podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas, stejně jako ochotný a schopný splnit požadavky protokolu.
9. Považován za klinicky stabilní s ohledem na základní poruchu funkce ledvin, jak určil zkoušející a na základě lékařského hodnocení, které zahrnuje anamnézu, fyzikální vyšetření, laboratorní testy a EKG.
10. Subjekty, které potřebují souběžnou medikaci, musí mít léčebný režim považovaný zkoušejícím za stabilní (např. žádná nová léčiva nebo významné změny dávkování během 14 dnů před podáním studovaného léčiva v den 1; během provádění studie se neočekávají žádné změny) . Změny medikace u HD subjektů podléhají protokolům dialyzačního místa, takže látky stimulující erytropoézu (ESA) a železo lze měnit na základě aktuálního stavu subjektu, standardu praxe dialyzační jednotky a bezpečnosti subjektu. Změny léků mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího.
11. Subjekty musí mít uspokojivou kontrolu krevního tlaku (jak určí zkoušející) a krevní tlak při screeningu musí být ≤ 140/90 mmHg s potvrzujícím opakovaným měřením povoleným podle standardních operačních postupů (SOP) CRU.

Kritéria vyloučení:

Subjekty na hemodialýze (část 3)

Subjekty podstupující hemodialýzu, které splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeny:

1. Přijímání jiné léčby čištění krve než hemodialýzy.
2. Dialýza přes centrální žilní katétr.
3. Očekává se, že podstoupí preventivní nebo plánovanou transplantaci ledvin do 6 měsíců po screeningu.
4. Těhotné (pozitivní těhotenský test) nebo kojící ženy a muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo kojící. Pokud jsou výsledky těhotenského testu hCG v séru neurčité, je třeba provést následné testování, aby se určila způsobilost.
5. Anamnéza významného gastrointestinálního, jaterního, bronchopulmonálního, neurologického, psychiatrického, kardiovaskulárního, endokrinologického, hematologického nebo alergického onemocnění, metabolická porucha, rakovina nebo cirhóza nebo jakýkoli jiný nestabilní nebo nově vzniklý zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval rizikový faktor pro účast ve studii nebo příjem studovaného léku.
6. EKG srdeční frekvence (HR) <45 bpm nebo HR >100 bpm; QTcF >500 ms.
7. Očekává se, že v anamnéze ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku nebo taková léčba bude kdykoli během studie zapotřebí jakákoli systémová antineoplastická (včetně ozařování) nebo imunomodulační léčba (včetně systémových perorálních kortikosteroidů) v anamnéze .
8. Subjekty, které měly významnou akutní infekci (např. chřipku, lokální infekci, akutní gastrointestinální symptomy) nebo jakékoli jiné klinicky významné onemocnění během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
9. Anamnéza významných gastrointestinálních onemocnění (jako jsou žaludeční nebo duodenální vředy), které ovlivňují absorpci studovaného léku. Subjekty s anamnézou gastrointestinálního onemocnění mohou být povoleny, pokud neexistuje žádný důkaz aktivního onemocnění po dobu 3 měsíců před 1. dnem nebo podle uvážení zkoušejícího.
10. Jakékoli potvrzené významné alergické reakce (anafylaxe nebo angioedém) na jakýkoli lék nebo alergie na více léků (neaktivní senná rýma je přípustná podle uvážení zkoušejícího).
11. Jakékoli klinicky významné doprovodné onemocnění nebo stav (včetně léčby takových stavů), které by mohly buď interferovat, nebo podle názoru zkoušejícího představovat nepřijatelné riziko pro subjekt.
12. Pozitivní test při screeningu na hepatitidu B (HBsAg) nebo virus lidské imunodeficience (HIV Ab). Pokud má subjekt pozitivní výsledky testů na hepatitidu C (HCV RNA nebo HCVAb), ale testy jaterních funkcí nejsou jinak klinicky významné, může být subjekt zařazen podle uvážení zkoušejícího.
13. Jakékoli jiné klinicky významné abnormality ve výsledcích laboratorních testů při screeningu. V případě nejistých nebo pochybných výsledků mohou být testy provedené během screeningu opakovány před první dávkou studovaného léku, aby se potvrdila způsobilost.
14. Léčba jiným zkoumaným lékem nebo studií na zařízení během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem.
15. Pozitivní test na návykové látky a/nebo pozitivní test na alkohol při screeningu nebo 1. den.
16. Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti během 6 měsíců před screeningem.
17. Anamnéza (do 3 měsíců od Screeningu) konzumace alkoholu přesahující v průměru 2 standardní nápoje denně (1 standardní nápoj = 10 gramů alkoholu). Konzumace alkoholu bude zakázána minimálně 48 hodin před screeningem a 48 hodin před až 48 hodin po každé dávce a 48 hodin před každou plánovanou návštěvou.
18. Užívání > 5 cigaret (nebo ekvivalentního produktu obsahujícího nikotin) denně.

19. Použití následujícího:

    1. jakékoli předepsané léky nebo bylinné přípravky během 3 týdnů před prvním podáním, včetně jakýchkoli předepsaných analogů vitaminu D, cinakalcetu, vazačů fosfátů a dalších látek, které ovlivňují hladiny sérového vápníku a iPTH. Výjimky mohou být učiněny podle uvážení zkoušejícího, včetně subjektů na stabilní dávce kalcimimetik a/nebo vazačů fosfátů po dobu 3 měsíců před první dávkou;
    2. užívání jakýchkoli volně prodejných léků (včetně vitamínů a doplňků) během 2 týdnů před první dávkou, pokud není výslovně indikováno pro základní doprovodný stav.

    Poznámka: výjimky z tohoto kritéria (č. 19) mohou být učiněny případ od případu po diskusi a dohodě mezi zkoušejícím a lékařem.

20. Plánovaná intervence příštítných tělísek během období studie.

21. Užívání léků nebo živin, o kterých je známo, že modulují aktivitu CYP3A a/nebo 5' difosfoglukuronosyltransferázy (UGT) na základě metabolické dráhy VS 105:

    1. silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 a/nebo UGT během 2 týdnů před podáním první dávky, včetně, ale bez omezení na následující léky: ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erythromycin, klarithromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil a diltiazem ;
    2. jakýkoli silný nebo středně silný induktor CYP3A4 a/nebo UGT, během 4 týdnů před podáním první dávky, včetně, ale bez omezení, následujících léků: rifampicin, rifabutin, glukokortikoidy, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a třezalka tečkovaná.

    Poznámka: Podle uvážení zkoušejícího může studující lékárník a/nebo lékařský monitor zkontrolovat seznam léků subjektu, aby pomohl s určením způsobilosti s ohledem na toto kritérium (č. 21).

22. Subjekty pod soudním dohledem, opatrovnictvím nebo kurátorstvím nebo s jinými zdravotními nebo sociálními podmínkami, které by potenciálně narušovaly schopnost subjektu dodržet harmonogram studijní návštěvy nebo studijní hodnocení.
23. Darování krve nebo významná ztráta krve (tj. > 500 ml) během 56 dnů před 1. dnem.
24. Darování plazmy nebo krevních destiček do 14 dnů před 1. dnem.