Um estudo para investigar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do VS 105

Critério de inclusão:

Sujeitos Saudáveis ​​(Partes 1 e 2)

Indivíduos saudáveis ​​elegíveis devem atender a todos os seguintes critérios de qualidade para inscrição neste estudo:

1. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino entre 18 e 60 anos de idade (inclusive). O estado de saúde, conforme determinado pelo investigador, será baseado no histórico médico e cirúrgico, bem como em um exame físico completo, incluindo sinais vitais, eletrocardiograma (ECG) e resultados de exames laboratoriais.
2. Um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 35 kg/m2 (inclusive).

3. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar não grávidas e não amamentando, e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário negativo no Dia 1 (se os resultados iniciais do teste de gonadotrofina coriônica humana [hCG] sérica forem indeterminados, faça o acompanhamento testes devem ser realizados). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (incluindo mulheres na perimenopausa que tiveram sangramento menstrual dentro de 1 ano) devem estar usando um método de controle de natalidade considerado apropriado pelo investigador (por exemplo, abstinência, métodos de barreira dupla, contraceptivos hormonais ou parceiro com vasectomia) durante todo o julgamento. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar o controle de natalidade apropriado desde o momento da triagem até pelo menos 1 mês após a última dose do medicamento do estudo.

   As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se estiverem na pós-menopausa (definidas como amenorréicas por ≥12 meses com hormônio folículo estimulante [FSH] confirmado ≥ 40 mIU/mL) ou se tiverem sido esterilizadas cirurgicamente.

4. Indivíduos do sexo masculino devem: permanecer abstinentes de relações sexuais, ser estéreis ou concordar em usar um método de controle de natalidade considerado apropriado pelo investigador (por exemplo, preservativo com espermicida) desde o momento da triagem até 1 mês após a última dose do estudo medicamento.
5. Não fumante (e sem uso de outros produtos de tabaco ou contendo nicotina) conforme documentado pela história (sem uso de nicotina nos últimos 6 meses) e um teste de cotinina negativo na triagem e no dia 1.
6. Capaz de entender o formulário de consentimento informado por escrito (TCLE) e fornecer consentimento informado por escrito assinado e testemunhado, bem como disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Temas de Hemodiálise (Parte 3)

Indivíduos elegíveis com ESRD que requerem HD devem atender a todos os seguintes critérios para se qualificar para inscrição neste estudo:

1. O indivíduo tem doença renal em estágio terminal e está em regime de HD estável (definido como Kt/V ≥ 1,2 em duas ocasiões dentro de 3 meses após a triagem) (prescrito pelo menos 3 vezes/semana) por pelo menos 3 meses antes da triagem.
2. 18 a 75 anos (inclusive).
3. Cálcio sérico: 8,0 a 10,0 mg/dL; fósforo sérico: 3,0 a 7,0 mg/dL; e soro iPTH: 200 a 1000 pg/mL (no momento da triagem).

4. Os indivíduos que receberam outros análogos do receptor de vitamina D (por exemplo, calcitriol, paricalcitol [Zemplar], doxercalciferol [Hectorol]) devem permitir um período de washout de 3 semanas antes da administração do medicamento do estudo no Dia 1.

   Nota: (1) Se for necessário o washout da terapia com VDRA e/ou cinacalcet, uma consulta de verificação deve ser realizada 1 semana após o período de washout para monitorar a segurança (no mínimo, esta visita incluirá testes laboratoriais para cálcio corrigido para albumina; avaliações adicionais podem ser realizadas a critério do investigador). (2) A duração do washout de 3 semanas pode ser ajustada caso a caso após discussão e acordo mútuo entre o investigador e o monitor médico.

5. Um IMC entre 18 e 40 kg/m2 (inclusive).

6. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar não grávidas e não amamentando, e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e no dia 1 (se os resultados iniciais do teste hCG sérico forem indeterminados, o teste de acompanhamento deve ser realizado). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (incluindo mulheres na perimenopausa que tiveram sangramento menstrual dentro de 1 ano) devem estar usando um método de controle de natalidade considerado apropriado pelo investigador (por exemplo, abstinência, métodos de barreira dupla, contraceptivos hormonais ou parceiro com vasectomia) durante todo o julgamento. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar o controle de natalidade apropriado desde o momento da triagem até 1 mês após a última dose do medicamento do estudo.

   As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se estiverem na pós-menopausa (definidas como amenorréicas por ≥12 meses com FSH confirmado ≥ 40 mIU/mL) ou se tiverem sido esterilizadas cirurgicamente.

7. Indivíduos do sexo masculino devem: permanecer abstinentes de relações sexuais, ser estéreis ou concordar em usar um método de controle de natalidade considerado apropriado pelo investigador (por exemplo, preservativo com espermicida) desde o momento da triagem até 1 mês após a última dose do estudo medicamento.
8. Capaz de entender o TCLE escrito e fornecer consentimento informado por escrito assinado e testemunhado, bem como disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
9. Considerado clinicamente estável com relação à insuficiência renal subjacente, conforme determinado pelo investigador e com base em uma avaliação médica que inclui histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e ECG.
10. Os indivíduos que precisam de medicamentos concomitantes devem ter um regime de medicação considerado estável pelo investigador (por exemplo, sem novos medicamentos ou alterações significativas na dosagem [s] dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo no Dia 1; nenhuma alteração esperada durante a condução do estudo) . As alterações de medicamentos em indivíduos em HD estão sujeitas a protocolos do local de diálise, de modo que os agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs) e o ferro possam ser alterados com base no status atual do indivíduo, no padrão de prática da unidade de diálise e na segurança do indivíduo. Mudanças nos medicamentos podem ser permitidas a critério do investigador.
11. Os indivíduos devem ter controle satisfatório da pressão arterial (conforme determinado pelo investigador), e a pressão arterial na Triagem deve ser ≤ 140/90 mmHg com medições repetidas confirmatórias permitidas pelos procedimentos operacionais padrão (POPs) da CRU.

Critério de exclusão:

Temas de Hemodiálise (Parte 3)

Os indivíduos em hemodiálise que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Receber terapia de purificação de sangue que não seja hemodiálise.
2. Diálise via cateter venoso central.
3. Espera-se que seja submetido a transplante renal pré-emptivo ou programado dentro de 6 meses após a triagem.
4. Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo) ou lactantes e indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estão grávidas ou lactantes. Se os resultados do teste de gravidez de hCG sérico forem indeterminados, o teste de acompanhamento deve ser realizado para determinar a elegibilidade.
5. História de doença significativa gastrointestinal, hepática, broncopulmonar, neurológica, psiquiátrica, cardiovascular, endocrinológica, hematológica ou alérgica, distúrbio metabólico, câncer ou cirrose, ou qualquer outra condição médica instável ou de início recente que, na opinião do investigador, constituiria um fator de risco para participação no estudo ou recebimento do medicamento do estudo.
6. ECG frequência cardíaca (FC) <45 bpm ou FC >100 bpm; QTcF >500 ms.
7. História de ter recebido ou atualmente recebendo qualquer tratamento antineoplásico sistêmico (incluindo radiação) ou tratamento imunomodulador (incluindo corticosteróides orais sistêmicos) ≤ 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo ou se espera que tal tratamento seja necessário a qualquer momento durante o estudo .
8. Indivíduos que tiveram infecção aguda significativa (por exemplo, influenza, infecção local, sintomas gastrointestinais agudos) ou qualquer outra doença clinicamente significativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. Histórico de doenças gastrointestinais significativas (como úlceras gástricas ou duodenais) que afetam a absorção do medicamento em estudo. Indivíduos com histórico de doença gastrointestinal podem ser permitidos se não houver evidência de doença ativa por 3 meses antes do Dia 1 ou a critério do investigador.
10. Quaisquer reações alérgicas significativas confirmadas (anafilaxia ou angioedema) contra qualquer droga, ou alergias a múltiplas drogas (febre do feno não ativa é permitida a critério do investigador).
11. Qualquer doença ou condição concomitante clinicamente significativa (incluindo tratamento para tais condições) que possa interferir ou, na opinião do investigador, representar um risco inaceitável para o sujeito.
12. Teste positivo na Triagem para Hepatite B (HBsAg) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab). Se um indivíduo tiver resultados de teste positivos para Hepatite C (HCV RNA ou HCVAb), mas os testes de função hepática não forem clinicamente significativos, o indivíduo pode ser incluído a critério do investigador.
13. Quaisquer outras anormalidades clinicamente significativas nos resultados dos testes laboratoriais na triagem. No caso de resultados incertos ou questionáveis, os testes realizados durante a Triagem podem ser repetidos antes da primeira dose do medicamento do estudo para confirmar a elegibilidade.
14. Tratamento com outro medicamento experimental ou estudo de dispositivo dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da triagem.
15. Teste positivo para drogas de abuso e/ou teste de álcool positivo na Triagem ou Dia 1.
16. Histórico de abuso ou dependência de drogas nos 6 meses anteriores à triagem.
17. Histórico (dentro de 3 meses da triagem) de consumo de álcool superior a uma média de 2 drinques padrão por dia (1 drinque padrão = 10 gramas de álcool). O consumo de álcool será proibido, no mínimo, dentro de 48 horas antes da Triagem, e de 48 horas antes até 48 horas após cada dose, e dentro de 48 horas antes de cada visita agendada.
18. Uso de > 5 cigarros (ou produto equivalente contendo nicotina) por dia.

19. Uso do seguinte:

    1. quaisquer medicamentos prescritos ou remédios fitoterápicos dentro de 3 semanas antes da primeira dose, incluindo quaisquer análogos de vitamina D prescritos, cinacalcet, aglutinantes de fosfato e outros agentes que afetem os níveis séricos de cálcio e iPTH. Exceções podem ser feitas a critério do investigador, incluindo indivíduos em uma dose estável de calcimiméticos e/ou aglutinantes de fosfato por 3 meses antes da primeira dosagem;
    2. uso de qualquer medicamento OTC (incluindo vitaminas e suplementos) dentro de 2 semanas antes da primeira dose, a menos que especificamente indicado para uma condição concomitante subjacente.

    Observação: exceções podem ser feitas a este critério (#19) caso a caso, após discussão e acordo entre o investigador e o monitor médico.

20. Intervenção planejada para a paratireoide durante o período do estudo.

21. Uso de medicamentos ou nutrientes conhecidos por modular a atividade do CYP3A e/ou 5' difosfo glucoronosiltransferase (UGT), com base na via metabólica VS 105:

    1. inibidores fortes ou moderados de CYP3A4 e/ou UGT dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose, incluindo, entre outros, os seguintes medicamentos: cetoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamil e diltiazem ;
    2. qualquer indutor forte ou moderado de CYP3A4 e/ou UGT, dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose, incluindo, entre outros, os seguintes medicamentos: rifampicina, rifabutina, glicocorticóides, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e erva de São João.

    Observação: a critério do investigador, o farmacêutico do estudo e/ou monitor médico pode revisar a lista de medicamentos do sujeito para ajudar na determinação da elegibilidade em relação a este critério (nº 21).

22. Indivíduos sob supervisão judicial, tutela ou curadoria, ou com outras condições médicas ou sociais que possam interferir na capacidade do indivíduo de cumprir o cronograma de visitas do estudo ou as avaliações do estudo.
23. Doação de sangue ou perda significativa de sangue (ou seja, > 500 mL) nos 56 dias anteriores ao Dia 1.
24. Doação de plasma ou plaquetas até 14 dias antes do Dia 1.