Badanie mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki VS 105

Kryteria przyjęcia:

Osoby zdrowe (część 1 i 2)

Kwalifikujący się zdrowi uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria jakości, aby zostać włączeni do tego badania:

1. Zdrowi mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 60 lat (włącznie). Stan zdrowia, określony przez badacza, będzie oparty na historii medycznej i chirurgicznej, a także na pełnym badaniu fizycznym, w tym na parametrach życiowych, elektrokardiogramie (EKG) i wynikach badań laboratoryjnych.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 35 kg/m2 (włącznie).

3. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży i nie karmią piersią oraz muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w dniu 1 (jeśli początkowe wyniki testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG] w surowicy są nieokreślone, należy należy wykonać badania). Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety w okresie okołomenopauzalnym, które miały krwawienia miesiączkowe w ciągu 1 roku) muszą stosować metodę antykoncepcji uznaną przez badacza za odpowiednią (np. przez cały czas trwania rozprawy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od czasu badania przesiewowego do co najmniej 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Uważa się, że kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli są po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez ≥12 miesięcy z potwierdzonym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] ≥ 40 mIU/ml) lub jeśli zostały poddane sterylizacji chirurgicznej.

4. Mężczyźni muszą: zachować abstynencję od stosunków płciowych, być bezpłodni lub wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji uznanej przez badacza za odpowiednią (np. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) od czasu badania przesiewowego do 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki lek.
5. Niepalący (i nieużywający innych wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę) udokumentowany wywiadem (niestosowanie nikotyny w ciągu ostatnich 6 miesięcy) i ujemny wynik testu kotyniny podczas badania przesiewowego i dnia 1.
6. Zdolny do zrozumienia formularza pisemnej świadomej zgody (ICF) i dostarczenia pisemnej świadomej zgody podpisanej i potwierdzonej obecnością świadków, a także chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.

Pacjenci poddawani hemodializie (część 3)

Kwalifikujący się uczestnicy z ESRD wymagającym HD muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do włączenia do tego badania:

1. Pacjent ma schyłkową niewydolność nerek i jest na stabilnym (zdefiniowanym jako Kt/V ≥ 1,2 dwukrotnie w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego) schemacie HD (przepisanym co najmniej 3 razy w tygodniu) przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
2. od 18 do 75 lat (włącznie).
3. wapń w surowicy: 8,0 do 10,0 mg/dl; fosfor w surowicy: 3,0 do 7,0 mg/dl; i iPTH w surowicy: 200 do 1000 pg/ml (w czasie badania przesiewowego).

4. Osoby, które otrzymywały inne analogi receptora witaminy D (np. kalcytriol, parykalcytol [Zemplar], dokserkalcyferol [Hectorol]) muszą odczekać 3 tygodnie przed podaniem badanego leku w dniu 1.

   Uwaga: (1) Jeśli wymagane jest wypłukanie terapii VDRA i/lub cynakalcetu, należy przeprowadzić wizytę kontrolną 1 tydzień przed okresem wymywania, aby monitorować bezpieczeństwo (wizyta ta będzie obejmować co najmniej badanie laboratoryjne stężenia wapnia skorygowanego o albuminy; dodatkowe oceny mogą być przeprowadzone według uznania badacza). (2) Trzytygodniowy czas trwania wymywania może być dostosowywany indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu i obopólnym porozumieniu między badaczem a monitorem medycznym.

5. BMI między 18 a 40 kg/m2 (włącznie).

6. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, a także mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w dniu badania przesiewowego iw 1. dniu (jeśli początkowe wyniki testu hCG w surowicy są niejednoznaczne, należy wykonać badanie kontrolne). Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety w okresie okołomenopauzalnym, które miały krwawienia miesiączkowe w ciągu 1 roku) muszą stosować metodę antykoncepcji uznaną przez badacza za odpowiednią (np. przez cały czas trwania rozprawy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od czasu badania przesiewowego do 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Uważa się, że kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli są po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez ≥12 miesięcy z potwierdzonym FSH ≥ 40 mIU/ml) lub jeśli zostały wysterylizowane chirurgicznie.

7. Mężczyźni muszą: zachować abstynencję od stosunków płciowych, być bezpłodni lub wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji uznanej przez badacza za odpowiednią (np. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) od czasu badania przesiewowego do 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki lek.
8. Zdolny do zrozumienia pisemnego ICF i dostarczenia pisemnej świadomej zgody podpisanej i poświadczonej przez świadków, a także chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
9. Uważa się, że stan kliniczny jest stabilny w odniesieniu do podstawowych zaburzeń czynności nerek, zgodnie z ustaleniami badacza i na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie przedmiotowe, badania laboratoryjne i EKG.
10. Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego przyjmowania leków, muszą mieć schemat leczenia uznany przez badacza za stabilny (np. brak nowych leków lub istotne zmiany dawkowania w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku w dniu 1; nie oczekuje się żadnych zmian podczas prowadzenia badania) . Zmiany leków u pacjentów HD podlegają protokołom miejsca dializy, tak że środki stymulujące erytropoezę (ESA) i żelazo mogą być zmieniane w zależności od aktualnego stanu pacjenta, standardu praktyki jednostki dializacyjnej i bezpieczeństwa pacjenta. Zmiany leków mogą być dozwolone według uznania badacza.
11. Osoby badane muszą mieć zadowalającą kontrolę ciśnienia krwi (zgodnie z ustaleniami badacza), a ciśnienie krwi podczas badania przesiewowego musi wynosić ≤ 140/90 mmHg z potwierdzającymi powtórnymi pomiarami dozwolonymi zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP) CRU.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci poddawani hemodializie (część 3)

Pacjenci poddawani hemodializie, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z badania:

1. Otrzymywanie terapii oczyszczania krwi innej niż hemodializa.
2. Dializa przez centralny cewnik żylny.
3. Oczekuje się, że zostanie poddany prewencyjnemu lub zaplanowanemu przeszczepowi nerki w ciągu 6 miesięcy po badaniu przesiewowym.
4. Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy) lub karmiące piersią oraz mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią. Jeśli wyniki testu ciążowego hCG z surowicy są nieokreślone, należy wykonać badania kontrolne w celu określenia kwalifikacji.
5. Historia poważnych chorób przewodu pokarmowego, wątroby, oskrzeli i płuc, neurologicznych, psychiatrycznych, sercowo-naczyniowych, endokrynologicznych, hematologicznych lub alergicznych, zaburzeń metabolicznych, raka lub marskości wątroby lub innych niestabilnych lub nowych schorzeń, które w opinii badacza stanowiłyby czynnik ryzyka udziału w badaniu lub przyjmowania badanego leku.
6. Tętno EKG (HR) <45 uderzeń na minutę lub HR >100 uderzeń na minutę; QTcF >500 ms.
7. Historia otrzymywania lub obecnie otrzymywania ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym radioterapii) lub immunomodulującego (w tym ogólnoustrojowych doustnych kortykosteroidów) ≤ 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku lub oczekuje się, że takie leczenie będzie potrzebne w dowolnym momencie badania .
8. Pacjenci, u których wystąpiła istotna ostra infekcja (np. grypa, infekcja miejscowa, ostre objawy żołądkowo-jelitowe) lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Historia istotnych chorób żołądkowo-jelitowych (takich jak wrzód żołądka lub dwunastnicy), które wpływają na wchłanianie badanego leku. Osoby z chorobą przewodu pokarmowego w wywiadzie mogą zostać dopuszczone, jeśli nie ma dowodów na aktywną chorobę przez 3 miesiące przed Dniem 1 lub według uznania badacza.
10. Wszelkie potwierdzone istotne reakcje alergiczne (anafilaksja lub obrzęk naczynioruchowy) na jakikolwiek lek lub alergie na wiele leków (nieaktywny katar sienny jest dopuszczalny według uznania badacza).
11. Każda klinicznie istotna współistniejąca choroba lub stan (w tym leczenie takich stanów), które mogą zakłócać lub, w opinii badacza, stwarzać niedopuszczalne ryzyko dla osobnika.
12. Pozytywny wynik testu przesiewowego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV Ab). Jeśli pacjent ma pozytywne wyniki testu na zapalenie wątroby typu C (HCV RNA lub HCVAb), ale testy czynnościowe wątroby nie są poza tym klinicznie istotne, podmiot może zostać włączony według uznania badacza.
13. Wszelkie inne istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego. W przypadku niepewnych lub wątpliwych wyników badania przeprowadzone w trakcie badania przesiewowego mogą zostać powtórzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w celu potwierdzenia kwalifikowalności.
14. Leczenie innym badanym lekiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym.
15. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków i/lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu podczas badania przesiewowego lub w dniu 1.
16. Historia nadużywania lub uzależnienia od narkotyków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
17. Historia (w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego) spożycia alkoholu przekraczającego średnio 2 standardowe drinki dziennie (1 standardowy drink = 10 gramów alkoholu). Spożywanie alkoholu będzie zabronione co najmniej w ciągu 48 godzin przed badaniem przesiewowym i od 48 godzin przed do 48 godzin po każdej dawce oraz w ciągu 48 godzin przed każdą zaplanowaną wizytą.
18. Używanie > 5 papierosów (lub równoważnego produktu zawierającego nikotynę) dziennie.

19. Korzystanie z:

    1. wszelkie przepisane leki lub preparaty ziołowe w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką, w tym wszelkie przepisane analogi witaminy D, cynakalcet, środki wiążące fosforany i inne środki, które wpływają na poziom wapnia w surowicy i iPTH. Wyjątki mogą być poczynione według uznania badacza, w tym osoby przyjmujące stałą dawkę kalcymimetyków i/lub środków wiążących fosforany przez 3 miesiące przed pierwszą dawką;
    2. stosowanie jakichkolwiek leków OTC (w tym witamin i suplementów) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, chyba że jest to wyraźnie wskazane ze względu na współistniejący stan.

    Uwaga: wyjątki od tego kryterium (#19) mogą być dokonywane indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu i uzgodnieniu między badaczem a monitorem medycznym.

20. Planowana interwencja przytarczyc w okresie badania.

21. Stosowanie leków lub składników odżywczych, o których wiadomo, że modulują aktywność CYP3A i/lub 5' difosfoglukoronylotransferazy (UGT), w oparciu o szlak metaboliczny VS 105:

    1. silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 i/lub UGT w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi następujące leki: ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanawir, erytromycyna, klarytromycyna, ranitydyna, cymetydyna, werapamil i diltiazem ;
    2. jakikolwiek silny lub umiarkowany induktor CYP3A4 i (lub) UGT, w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi następujące leki: ryfampicyna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ziele dziurawca.

    Uwaga: według uznania badacza, farmaceuta prowadzący badanie i/lub monitor medyczny mogą przejrzeć listę leków uczestnika, aby pomóc w ustaleniu kwalifikowalności w odniesieniu do tego kryterium (#21).

22. Osoby znajdujące się pod nadzorem sądowym, kuratelą lub kuratelą, lub mające inne warunki medyczne lub społeczne, które potencjalnie mogłyby zakłócać zdolność osoby do przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej lub oceny badania.
23. Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi (tj. > 500 ml) w ciągu 56 dni przed dniem 1.
24. Oddanie osocza lub płytek krwi w ciągu 14 dni przed dniem 1.