En studie for å undersøke sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til VS 105

Inklusjonskriterier:

Sunne motiver (del 1 og 2)

Kvalifiserte friske personer må oppfylle alle følgende kriterier for kvalitet for påmelding i denne studien:

1. Friske mannlige og kvinnelige forsøkspersoner mellom 18 og 60 år (inklusive). Frisk status, som bestemt av etterforskeren, vil være basert på medisinsk og kirurgisk historie, samt en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn, elektrokardiogram (EKG) og laboratorietestresultater.
2. En kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 35 kg/m2 (inkludert).

3. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være ikke-gravide og ikke ammende, og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ serum- eller uringraviditetstest på dag 1 (hvis initiale serumresultater fra humant koriongonadotropin [hCG]-test er ubestemte, følg opp testing bør utføres). Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (inkludert perimenopausale kvinner som har hatt menstruasjonsblødning innen 1 år) må bruke en prevensjonsmetode som etterforskeren anser som passende (f.eks. abstinens, doble barrieremetoder, hormonelle prevensjonsmidler eller partner med vasektomi) for hele rettssaken. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke passende prevensjon fra tidspunktet for screening til minst 1 måned etter deres siste dose av studiemedikamentet.

   Kvinner anses ikke å være i fertil alder hvis de er postmenopausale (definert som amenoréiske i ≥12 måneder med et bekreftet follikkelstimulerende hormon [FSH] ≥ 40 mIU/ml) eller hvis de er kirurgisk sterilisert.

4. Mannlige forsøkspersoner må enten: forbli avholdende fra samleie, være sterile, eller godta å bruke en prevensjonsmetode som etterforskeren anser som passende (f.eks. kondom med spermicid) fra tidspunktet for screening til 1 måned etter siste dose av studien. legemiddel.
5. Ikke-røyker (og ingen bruk av andre tobakk eller nikotinholdige produkter) som dokumentert av historie (ingen nikotinbruk de siste 6 månedene) og en negativ kotinintest ved screening og dag 1.
6. I stand til å forstå det skriftlige informerte samtykkeskjemaet (ICF) og gi signert og bevitnet skriftlig informert samtykke, samt villig og i stand til å overholde protokollkrav.

Forsøk på hemodialyse (del 3)

Kvalifiserte fag med ESRD som krever HD må oppfylle alle følgende kriterier for å kvalifisere for påmelding i denne studien:

1. Pasienten har nyresykdom i sluttstadiet og er på et stabilt (definert som Kt/V ≥ 1,2 ved to anledninger innen 3 måneder etter screening) HD-regime (foreskrevet minst 3 ganger/uke) i minst 3 måneder før screening.
2. 18 til 75 år (inklusive).
3. Serumkalsium: 8,0 til 10,0 mg/dL; serumfosfor: 3,0 til 7,0 mg/dL; og serum iPTH: 200 til 1000 pg/ml (på tidspunktet for screening).

4. Personer som har mottatt andre vitamin D-reseptoranaloger (f.eks. kalsitriol, paricalcitol [Zemplar], doxercalciferol [Hectorol]) må tillate en utvaskingsperiode på 3 uker før studiemedikamentadministrasjon på dag 1.

   Merk: (1) Hvis utvasking av VDRA-terapi og/eller cinacalcet er nødvendig, bør et kontrollbesøk utføres 1 uke inn i utvaskingsperioden for å overvåke sikkerheten (dette besøket vil i det minste inkludere laboratorietesting for albuminkorrigert kalsium; tilleggsvurderinger kan utføres etter etterforskerens skjønn). (2) Utvaskingens 3 ukers varighet kan justeres fra sak til sak etter diskusjon og gjensidig avtale mellom etterforsker og medisinsk monitor.

5. En BMI mellom 18 og 40 kg/m2 (inkludert).

6. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være ikke-gravide og ikke-ammende, og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og dag 1 (hvis innledende serum-hCG-testresultater er ubestemte, bør oppfølgingstesting utføres). Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (inkludert perimenopausale kvinner som har hatt menstruasjonsblødning innen 1 år) må bruke en prevensjonsmetode som etterforskeren anser som passende (f.eks. abstinens, doble barrieremetoder, hormonelle prevensjonsmidler eller partner med vasektomi) for hele rettssaken. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke passende prevensjon fra tidspunktet for screening til 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet.

   Kvinner anses å ikke være i fertil alder hvis de er postmenopausale (definert som amenoréiske i ≥12 måneder med bekreftet FSH ≥ 40 mIU/ml) eller hvis de er kirurgisk sterilisert.

7. Mannlige forsøkspersoner må enten: forbli avholdende fra samleie, være sterile, eller godta å bruke en prevensjonsmetode som etterforskeren anser som passende (f.eks. kondom med spermicid) fra tidspunktet for screening til 1 måned etter siste dose av studien. legemiddel.
8. I stand til å forstå den skriftlige ICF og gi signert og bevitnet skriftlig informert samtykke, samt villig og i stand til å overholde protokollkrav.
9. Anses å være klinisk stabil med hensyn til underliggende nedsatt nyrefunksjon, bestemt av utreder, og basert på en medisinsk vurdering som inkluderer en sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og EKG.
10. Forsøkspersoner som trenger samtidige medisiner, må ha et medisinregime som etterforskeren anser som stabilt (f.eks. ingen nye medisiner eller vesentlige endringer i dosering(er) innen 14 dager før administrasjon av studiemedisin på dag 1; ingen endringer forventes under studiegjennomføringen) . Endringer av medisiner hos HS-pasienter er underlagt protokoller for dialysested, slik at erytropoiesestimulerende midler (ESA) og jern kan endres basert på gjeldende pasientstatus, dialyseenhetens praksisstandard og pasientsikkerhet. Endringer i medisiner kan tillates etter etterforskerens skjønn.
11. Forsøkspersonene må ha tilfredsstillende kontroll av blodtrykket (som bestemt av etterforskeren), og blodtrykket ved screening må være ≤ 140/90 mmHg med bekreftende gjentatte målinger tillatt i henhold til CRUs standard operasjonsprosedyrer (SOPs).

Ekskluderingskriterier:

Forsøk på hemodialyse (del 3)

Forsøkspersoner som gjennomgår hemodialyse som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. Mottar andre blodrensebehandlinger enn hemodialyse.
2. Dialyse via sentralt venekateter.
3. Forventes å gjennomgå forebyggende eller planlagt nyretransplantasjon innen 6 måneder etter screening.
4. Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinner, og mannlige forsøkspersoner hvis kvinnelige partnere er gravide eller ammende. Hvis serum-hCG-graviditetstestresultater er ubestemte, bør oppfølgingstesting utføres for å fastslå kvalifisering.
5. Anamnese med betydelig gastrointestinal, hepatisk, bronko-pulmonal, nevrologisk, psykiatrisk, kardiovaskulær, endokrinologisk, hematologisk eller allergisk sykdom, metabolsk forstyrrelse, kreft eller skrumplever, eller andre ustabile eller nyoppståtte medisinske tilstander som, etter utrederens oppfatning, ville utgjøre en risikofaktor for studiedeltakelse eller mottak av studiemedikament.
6. EKG-puls (HR) <45 bpm eller HR >100 bpm; QTcF >500 ms.
7. Anamnese med å ha mottatt eller for tiden mottatt systemisk anti-neoplastisk (inkludert stråling) eller immunmodulerende behandling (inkludert systemiske orale kortikosteroider) ≤ 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet eller slik behandling forventes å være nødvendig når som helst i løpet av studien .
8. Personer som har hatt betydelig akutt infeksjon (f.eks. influensa, lokal infeksjon, akutte gastrointestinale symptomer) eller annen klinisk signifikant sykdom innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Anamnese med betydelige gastrointestinale sykdommer (som magesår eller duodenalsår) som påvirker absorpsjonen av studiemedikamentet. Personer med en historie med gastrointestinal sykdom kan tillates dersom det ikke er tegn på aktiv sykdom i 3 måneder før dag 1 eller etter utrederens skjønn.
10. Eventuelle bekreftede signifikante allergiske reaksjoner (anafylaksi eller angioødem) mot ethvert medikament, eller flere medikamentallergier (ikke-aktiv høysnue er tillatt etter etterforskerens skjønn).
11. Enhver klinisk signifikant samtidig sykdom eller tilstand (inkludert behandling for slike tilstander) som enten kan forstyrre eller, etter etterforskerens oppfatning, utgjøre en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
12. Positiv test ved screening for hepatitt B (HBsAg) eller humant immunsviktvirus (HIV Ab). Hvis en forsøksperson har positive testresultater for hepatitt C (HCV RNA eller HCVAb), men leverfunksjonstester ellers ikke er klinisk signifikante, kan forsøkspersonen inkluderes etter etterforskerens skjønn.
13. Eventuelle andre klinisk signifikante abnormiteter i laboratorietestresultater ved screening. I tilfelle av usikre eller tvilsomme resultater, kan tester utført under screening gjentas før den første dosen av studiemedikamentet for å bekrefte kvalifisering.
14. Behandling med et annet legemiddel- eller enhetsstudie innen 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før screening.
15. Positiv test for narkotikamisbruk og/eller positiv alkoholtest ved screening eller dag 1.
16. Historie med narkotikamisbruk eller avhengighet innen 6 måneder før screening.
17. Historikk (innen 3 måneder etter screening) med alkoholforbruk over et gjennomsnitt på 2 standarddrikker per dag (1 standarddrikk = 10 gram alkohol). Alkoholforbruk vil være forbudt, som et minimum, innen 48 timer før screening, og fra 48 timer før til 48 timer etter hver dose, og innen 48 timer før hvert planlagt besøk.
18. Bruk av > 5 sigaretter (eller tilsvarende nikotinholdig produkt) per dag.

19. Bruk av følgende:

    1. eventuelle foreskrevne medisiner eller urtemedisiner innen 3 uker før første dosering, inkludert eventuelle foreskrevne vitamin D-analoger, cinacalcet, fosfatbindere og andre midler som påvirker serumkalsium- og iPTH-nivåer. Unntak kan gjøres etter etterforskerens skjønn, inkludert forsøkspersoner på en stabil dose kalsimimetika og/eller fosfatbindemidler i 3 måneder før første dosering;
    2. bruk av noen OTC-medisiner (inkludert vitaminer og kosttilskudd) innen 2 uker før første dosering, med mindre det er spesifikt indisert for en underliggende samtidig tilstand.

    Merk: Unntak kan gjøres fra dette kriteriet (#19) fra sak til sak etter diskusjon og avtale mellom etterforskeren og den medisinske monitoren.

20. Planlagt parathyreoideaintervensjon i studieperioden.

21. Bruk av medisiner eller næringsstoffer kjent for å modulere CYP3A og/eller 5' difosfo glukoronosyltransferase (UGT) aktivitet, basert på VS 105 metabolske vei:

    1. sterke eller moderate hemmere av CYP3A4 og/eller UGT innen 2 uker før administrasjon av første dose, inkludert, men ikke begrenset til, følgende legemidler: ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, erytromycin, klaritromycin, ranitidin, cimetidin, verapamil, ;
    2. enhver sterk eller moderat induktor av CYP3A4 og/eller UGT, innen 4 uker før første doseadministrasjon, inkludert men ikke begrenset til følgende legemidler: rifampicin, rifabutin, glukokortikoider, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og johannesurt.

    Merk: etter etterforskerens skjønn kan studiefarmasøyten og/eller medisinsk overvåker gjennomgå forsøkspersonens medisinliste for å hjelpe til med å avgjøre kvalifikasjonen i forhold til dette kriteriet (#21).

22. Emner under rettslig tilsyn, vergemål eller kuratorskap, eller med andre medisinske eller sosiale forhold som potensielt kan forstyrre forsøkspersonens evne til å overholde studiebesøksplanen eller studievurderingene.
23. Bloddonasjon eller betydelig blodtap (dvs. > 500 ml) innen 56 dager før dag 1.
24. Plasma- eller blodplatedonasjon innen 14 dager før dag 1.