Vizsgálat a VS 105 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának vizsgálatára

Bevételi kritériumok:

Egészséges alanyok (1. és 2. rész)

A jogosult egészséges alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi minőségi kritériumnak ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban:

1. Egészséges férfi és női alanyok 18 és 60 év között (beleértve). A vizsgáló által megállapított egészséges állapot az orvosi és műtéti előzményeken, valamint egy teljes fizikális vizsgálaton alapul, beleértve az életjeleket, az elektrokardiogramot (EKG) és a laboratóriumi vizsgálati eredményeket.
2. A testtömegindex (BMI) 18 és 35 kg/m2 között van (beleértve).

3. A fogamzóképes nőknek nem terheseknek és nem szoptatóknak kell lenniük, és negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük az 1. napon (ha a kezdeti szérum humán koriongonadotropin [hCG] teszt eredményei nem meghatározottak, nyomon kell követni vizsgálatot kell végezni). A fogamzóképes korú női alanyoknak (beleértve azokat a perimenopauzás nőket is, akiknek 1 éven belül menstruációs vérzésük volt) a vizsgáló által megfelelőnek ítélt fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (pl. absztinencia, kettős gát módszerek, hormonális fogamzásgátlók vagy vazektómiás partner). a tárgyalás teljes időtartamára. A fogamzóképes korú női alanyoknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő legalább 1 hónapig.

   A nők nem tekintendők fogamzóképes korúnak, ha posztmenopauzában vannak (amenorrhoeásként definiálják ≥12 hónapig, és a igazolt tüszőstimuláló hormon [FSH] ≥ 40 mIU/ml), vagy ha műtétileg sterilizálták őket.

4. A férfi alanyoknak vagy: tartózkodniuk kell a közösüléstől, sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük egy, a vizsgáló által megfelelőnek ítélt fogamzásgátlási módszer (pl. spermicid óvszer) alkalmazásába a szűréstől az utolsó vizsgálati adagjuk után 1 hónapig. drog.
5. Nemdohányzó (és nem használt más dohányt vagy nikotint tartalmazó termékeket), az előzmények szerint (nikotin nem használt az elmúlt 6 hónapban), és negatív kotinin teszt a szűréskor és az 1. napon.
6. Képes megérteni az írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezési formanyomtatványt (ICF), aláírt és tanúként aláírt írásos beleegyezést adni, valamint hajlandó és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.

Hemodialízis alanyok (3. rész)

A HD-t igénylő ESRD-ben szenvedő alanyoknak teljesíteniük kell az alábbi kritériumok mindegyikét, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban:

1. Az alanynak végstádiumú vesebetegsége van, és a szűrés előtt legalább 3 hónapig stabil (a szűrést követő 3 hónapon belül két alkalommal Kt/V ≥ 1,2-ként definiált) HD-kezelést (legalább heti 3 alkalommal írnak fel).
2. 18-75 éves korig (beleértve).
3. Szérum kalcium: 8,0-10,0 mg/dl; szérumfoszfor: 3,0-7,0 mg/dl; és szérum iPTH: 200-1000 pg/ml (a szűrés időpontjában).

4. Azoknak az alanyoknak, akik más D-vitamin receptor analógokat (pl. kalcitriolt, parikalcitot [Zemplar], doxerkalciferolt [Hectorol]) kaptak, 3 hetes kiürülési időszakot kell biztosítaniuk a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő beadása előtt.

   Megjegyzés: (1) Ha a VDRA-terápia és/vagy a cinakalcet kimosása szükséges, a kimosási időszak után 1 héttel bejelentkezést kell végezni a biztonság ellenőrzése érdekében (ez a látogatás legalább magában foglalja az albuminnal korrigált kalcium laboratóriumi vizsgálatát; a vizsgáló belátása szerint további értékelések is elvégezhetők). (2) A kimosás 3 hetes időtartama eseti alapon módosítható a vizsgáló és az orvosi monitor közötti megbeszélést és közös megegyezést követően.

5. 18 és 40 kg/m2 közötti BMI (beleértve).

6. A fogamzóképes korú női alanyoknak nem terheseknek és nem szoptatóknak kell lenniük, és negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor és az 1. napon (ha a kezdeti szérum hCG-teszt eredményei nem meghatározottak, nyomon követési vizsgálatot kell végezni). A fogamzóképes korú női alanyoknak (beleértve azokat a perimenopauzás nőket is, akiknek 1 éven belül menstruációs vérzésük volt) a vizsgáló által megfelelőnek ítélt fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (pl. absztinencia, kettős gát módszerek, hormonális fogamzásgátlók vagy vazektómiás partner). a tárgyalás teljes időtartamára. A fogamzóképes korú női alanyoknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 1 hónapig.

   A nők nem tekinthetők fogamzóképes korúnak, ha posztmenopauzában vannak (amenorrhoeásként definiálva ≥12 hónapig, igazolt FSH ≥ 40 mIU/ml), vagy ha műtétileg sterilizálták őket.

7. A férfi alanyoknak vagy: tartózkodniuk kell a közösüléstől, sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük egy, a vizsgáló által megfelelőnek ítélt fogamzásgátlási módszer (pl. spermicid óvszer) alkalmazásába a szűréstől az utolsó vizsgálati adagjuk után 1 hónapig. drog.
8. Képes megérteni az írásos ICF-et, aláírt és tanúvallomásos írásos, tájékozott hozzájárulást adni, valamint hajlandó és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
9. Klinikailag stabilnak tekinthető a mögöttes vesekárosodás tekintetében, a vizsgáló meghatározása szerint, és olyan orvosi értékelés alapján, amely magában foglalja a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és EKG-t.
10. Azoknak az alanyoknak, akiknek egyidejűleg gyógyszeres kezelésre van szükségük, a vizsgáló által stabilnak ítélt gyógyszeres kezelési rendet kell alkalmazniuk (pl. nincs új gyógyszer vagy nem változtatták meg jelentősen az adagolást a vizsgálati gyógyszer 1. napon történő beadását megelőző 14 napon belül; a vizsgálat során nem várhatók változások) . A HD-alanyok gyógyszereinek megváltoztatására a dialízis helyére vonatkozó protokollok vonatkoznak, így az eritropoézist stimuláló szerek (ESA) és a vas megváltoztatható az alany aktuális státusza, a dialízis részleg gyakorlati színvonala és az alany biztonsága alapján. A gyógyszeres kezelés módosítása a vizsgáló belátása szerint engedélyezhető.
11. Az alanyoknak kielégítően kell ellenőrizniük a vérnyomást (a vizsgáló meghatározása szerint), és a szűréskor mért vérnyomásnak ≤ 140/90 Hgmm-nek kell lennie, a megerősítő ismételt mérések megengedettek a CRU szabványos működési eljárásai (SOP) szerint.

Kizárási kritériumok:

Hemodialízis alanyok (3. rész)

A hemodialízis alatt álló alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. A hemodialízisen kívüli vértisztító terápia igénybevétele.
2. Dialízis központi vénás katéteren keresztül.
3. A szűrést követő 6 hónapon belül várhatóan megelőző vagy tervezett veseátültetésen kell átesni.
4. Terhes (pozitív terhességi teszt) vagy szoptató nők, valamint olyan férfi alanyok, akiknek női partnerei terhesek vagy szoptatnak. Ha a szérum hCG terhességi teszt eredményei határozatlanok, nyomon követési vizsgálatot kell végezni az alkalmasság megállapítására.
5. Jelentős gasztrointesztinális, máj-, hörgő-tüdő-, neurológiai, pszichiátriai, szív- és érrendszeri, endokrinológiai, hematológiai vagy allergiás betegség, anyagcsere-rendellenesség, rák vagy cirrhosis, vagy bármely más instabil vagy újonnan fellépő egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálatban való részvétel vagy a vizsgálati gyógyszer átvételének kockázati tényezője.
6. EKG pulzusszám (HR) <45 bpm vagy HR >100 bpm; QTcF >500 ms.
7. Bármilyen szisztémás daganatellenes kezelésben (beleértve a sugárzást is) vagy immunmoduláló kezelésben (beleértve a szisztémás orális kortikoszteroidokat is) ≤ 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt kapott vagy jelenleg részesült, vagy ilyen kezelésre a vizsgálat során bármikor szükség lesz. .
8. Azok az alanyok, akiknél jelentős akut fertőzés (pl. influenza, helyi fertőzés, akut gyomor-bélrendszeri tünetek) vagy bármely más klinikailag jelentős betegség volt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 2 héten belül.
9. Jelentős gyomor-bélrendszeri betegségek (például gyomor- vagy nyombélfekély) anamnézisében, amelyek befolyásolják a vizsgált gyógyszer felszívódását. Azok a személyek, akiknek anamnézisében gyomor-bélrendszeri betegség szerepel, engedélyezhető, ha az 1. napot megelőző 3 hónapban nincs bizonyíték aktív betegségre, vagy a vizsgáló döntése alapján.
10. Bármilyen igazolt jelentős allergiás reakció (anafilaxia vagy angioödéma) bármely gyógyszerrel szemben, vagy több gyógyszerallergia (a vizsgáló belátása szerint nem aktív szénanátha megengedett).
11. Bármilyen klinikailag jelentős kísérő betegség vagy állapot (beleértve az ilyen állapotok kezelését is), amely zavarhatja a vizsgált személyt, vagy a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelenthet az alany számára.
12. Pozitív teszt a Hepatitis B (HBsAg) vagy a humán immunhiány vírus (HIV Ab) szűrésén. Ha az alany pozitív teszteredményt ad a hepatitis C-re (HCV RNS vagy HCVAb), de a májfunkciós tesztek egyébként nem klinikailag szignifikánsak, az alany a vizsgáló belátása szerint bevonható.
13. Bármilyen egyéb klinikailag jelentős eltérés a laboratóriumi vizsgálati eredményekben a szűréskor. Bizonytalan vagy megkérdőjelezhető eredmények esetén a szűrés során elvégzett tesztek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt megismételhetők az alkalmasság megerősítésére.
14. Kezelés más vizsgált gyógyszerrel vagy eszközvizsgálattal a szűrést megelőző 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
15. Pozitív teszt a kábítószerrel való visszaélésre és/vagy pozitív alkoholteszt a szűréskor vagy az 1. napon.
16. A szűrést megelőző 6 hónapon belül kábítószerrel való visszaélés vagy függőség előfordulása.
17. A kórelőzmény (a szűrést követő 3 hónapon belül) átlagosan napi 2 standard italt meghaladó alkoholfogyasztás (1 standard ital = 10 gramm alkohol). Az alkoholfogyasztás tilos lesz legalább 48 órával a szűrés előtt, és minden adagot megelőző 48 órától 48 óráig, valamint minden tervezett vizit előtt 48 órával.
18. Több mint 5 cigaretta (vagy azzal egyenértékű nikotintartalmú termék) elfogyasztása naponta.

19. A következők használata:

    1. az első adagolást megelőző 3 héten belül felírt gyógyszereket vagy gyógynövényeket, beleértve az előírt D-vitamin-analógokat, cinakalcetet, foszfátkötő anyagokat és egyéb olyan szereket, amelyek befolyásolják a szérum kalcium- és iPTH-szintjét. A vizsgáló belátása szerint kivételek tehetők, beleértve azokat az alanyokat is, akik az első adagolás előtt 3 hónapig stabil dózisú kalcimimetikumot és/vagy foszfátkötőt kaptak;
    2. bármely vény nélkül kapható gyógyszer (beleértve a vitaminokat és a táplálékkiegészítőket) alkalmazása az első adagolást megelőző 2 héten belül, kivéve, ha kifejezetten javallott egy kísérő betegség.

    Megjegyzés: eseti alapon kivételek tehetők e kritérium (#19) alól a vizsgáló és az orvosi monitor közötti megbeszélést és megállapodást követően.

20. A vizsgálati időszak alatt tervezett mellékpajzsmirigy beavatkozás.

21. Olyan gyógyszerek vagy tápanyagok használata, amelyek ismerten modulálják a CYP3A és/vagy az 5'-difoszfo-glükoronoziltranszferáz (UGT) aktivitását, a VS 105 metabolikus útvonalon alapulva:

    1. erős vagy közepes CYP3A4 és/vagy UGT inhibitorok az első adag beadását megelőző 2 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a következő gyógyszereket: ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, atazanavir, eritromicin, klaritromicin, ranitidin, cimetidin, verapamil és diltiazem ;
    2. a CYP3A4 és/vagy UGT bármely erős vagy mérsékelt induktora az első adag beadását megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a következő gyógyszereket: rifampicin, rifabutin, glükokortikoidok, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű.

    Megjegyzés: a vizsgáló belátása szerint a vizsgálati gyógyszerész és/vagy az orvosi monitor felülvizsgálhatja az alany gyógyszerlistáját, hogy segítse az alkalmasság meghatározását e feltétel tekintetében (#21).

22. Bírósági felügyelet, gyámság vagy gondnokság alatt álló alanyok, vagy olyan egyéb egészségügyi vagy szociális állapotok, amelyek potenciálisan akadályoznák az alany azon képességét, hogy megfeleljenek a tanulmányi látogatások ütemtervének vagy a tanulmányi értékeléseknek.
23. Véradás vagy jelentős vérveszteség (azaz > 500 ml) az 1. napot megelőző 56 napon belül.
24. Plazma- vagy vérlemezke-adományozás az 1. napot megelőző 14 napon belül.