Tutkimus VS 105:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikkaa varten

Sisällyttämiskriteerit:

Terveet aiheet (osat 1 ja 2)

Kelpoisten terveiden koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat laatukriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Terveet 18–60-vuotiaat mies- ja naiset (mukaan lukien). Tutkijan määrittämä terve tila perustuu lääketieteelliseen ja leikkaushistoriaan sekä täydelliseen fyysiseen tutkimukseen, mukaan lukien elintoiminnot, EKG (EKG) ja laboratoriotestien tulokset.
2. Painoindeksi (BMI) on 18-35 kg/m2 (mukaan lukien).

3. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden tulee olla raskaana ja imettämättömiä, ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti päivänä 1 (jos seerumin ihmisen koriongonadotropiinin [hCG] testitulokset ovat epäselviä, seuraa seurantaa testaus on suoritettava). Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien perimenopausaalisilla naisilla, joilla on ollut kuukautisvuotoa 1 vuoden sisällä) on käytettävä tutkijan sopivaksi katsomaa ehkäisymenetelmää (esim. raittius, kaksoisestemenetelmät, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tai kumppani, jolle on tehty vasektomia). koko oikeudenkäynnin ajan. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä seulonnasta aina vähintään 1 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.

   Naisten ei katsota olevan hedelmällisessä iässä, jos he ovat postmenopausaalisilla (määritelty amenorreaksi ≥ 12 kuukauden ajan ja vahvistettu follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] ≥ 40 mIU/ml) tai jos heidät on steriloitu kirurgisesti.

4. Miespuolisten koehenkilöiden on joko pysyttävä pidättäytymättä yhdynnästä, oltava steriilejä tai suostuttava käyttämään tutkijan sopivaksi katsomaa ehkäisymenetelmää (esim. kondomia spermisidillä) seulonnasta 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. huume.
5. Tupakoimaton (eikä käyttänyt muita tupakkaa tai nikotiinia sisältäviä tuotteita) historian mukaan (ei nikotiinin käyttöä viimeisen 6 kuukauden aikana) ja negatiivinen kotiniinitesti seulonnassa ja päivänä 1.
6. Pystyy ymmärtämään kirjallisen tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ja antamaan allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoisen suostumuksen sekä halukas ja kykenevä noudattamaan protokollavaatimuksia.

Hemodialyysipotilaat (osa 3)

Soveltuvien koehenkilöiden, joilla on ESRD ja jotka edellyttävät HD:tä, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen:

1. Potilaalla on loppuvaiheen munuaissairaus ja hän on vakaassa (määritelty Kt/V ≥ 1,2 kahdesti 3 kuukauden sisällä seulonnasta) HD-hoito-ohjelmalla (määrätty vähintään 3 kertaa viikossa) vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa.
2. 18-75-vuotiaat (mukaan lukien).
3. Seerumin kalsium: 8,0 - 10,0 mg/dl; seerumin fosfori: 3,0 - 7,0 mg/dl; ja seerumin iPTH: 200 - 1000 pg/ml (seulonnan aikaan).

4. Koehenkilöiden, jotka ovat saaneet muita D-vitamiinireseptorianalogeja (esim. kalsitriolia, parikalsitolia [Zemplar], dokserkalsiferolia [Hectorol]), on sallittava 3 viikon huuhtoutumisjakso ennen tutkimuslääkkeen antamista päivänä 1.

   Huomautus: (1) Jos VDRA-hoidon ja/tai sinakalseetin huuhtoutuminen vaaditaan, tarkastuskäynti tulee suorittaa 1 viikon kuluttua poistumisjaksosta turvallisuuden valvomiseksi (vähintään tämä käynti sisältää laboratoriotestin albumiinikorjatun kalsiumin varalta; lisäarviointeja voidaan suorittaa tutkijan harkinnan mukaan). (2) Kolmen viikon huuhtoutumisaikaa voidaan sovittaa tapauskohtaisesti tutkijan ja lääkärin tarkkailijan välisen keskustelun ja yhteisen sopimuksen perusteella.

5. BMI 18-40 kg/m2 (mukaan lukien).

6. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on oltava raskaana ja imettämättömiä, ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja päivänä 1 (jos seerumin hCG-testin alustavat tulokset ovat epäselviä, on suoritettava seurantatesti). Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien perimenopausaalisilla naisilla, joilla on ollut kuukautisvuotoa 1 vuoden sisällä) on käytettävä tutkijan sopivaksi katsomaa ehkäisymenetelmää (esim. raittius, kaksoisestemenetelmät, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tai kumppani, jolle on tehty vasektomia). koko oikeudenkäynnin ajan. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä seulonnasta 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

   Naisten ei katsota olevan hedelmällisessä iässä, jos he ovat postmenopausaalisilla (määritelty amenorreaksi ≥12 kuukauden ajan ja vahvistettu FSH ≥ 40 mIU/ml) tai jos heidät on steriloitu kirurgisesti.

7. Miespuolisten koehenkilöiden on joko pysyttävä pidättäytymättä yhdynnästä, oltava steriilejä tai suostuttava käyttämään tutkijan sopivaksi katsomaa ehkäisymenetelmää (esim. kondomia spermisidillä) seulonnasta 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. huume.
8. Pystyy ymmärtämään kirjallisen ICF:n ja antamaan allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen sekä halukas ja kykenevä noudattamaan protokollavaatimuksia.
9. Sitä pidetään kliinisesti stabiilina taustalla olevan munuaisten vajaatoiminnan suhteen, tutkijan määrittämänä ja perustuu lääketieteelliseen arviointiin, joka sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, laboratoriotutkimukset ja EKG:n.
10. Koehenkilöillä, jotka tarvitsevat samanaikaisia ​​lääkkeitä, on oltava lääkitysohjelma, jonka tutkija pitää stabiilina (esim. uusia lääkkeitä tai merkittäviä muutoksia annoksiin ei saa tehdä 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen antamista päivänä 1; muutoksia ei odoteta tutkimuksen aikana). . HD-potilaiden lääkitysmuutokset ovat dialyysipaikan protokollien alaisia ​​siten, että erytropoieesia stimuloivia aineita (ESA:t) ja rautaa voidaan vaihtaa senhetkisen koehenkilön tilan, dialyysiyksikön käytäntöjen ja tutkittavien turvallisuuden perusteella. Lääkkeiden muutokset voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan.
11. Koehenkilöiden verenpaineen on oltava tyydyttävässä hallinnassa (tutkijan määrittämänä), ja verenpaineen on oltava seulonnassa ≤ 140/90 mmHg, ja vahvistavat toistetut mittaukset ovat sallittuja CRU:n vakiotoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

Hemodialyysipotilaat (osa 3)

Hemodialyysipotilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Muun verenpuhdistushoidon kuin hemodialyysin saaminen.
2. Dialyysi keskuslaskimokatetrin kautta.
3. Odotetaan, että hänelle tehdään ennaltaehkäisevä tai suunniteltu munuaisensiirto 6 kuukauden kuluessa seulonnan jälkeen.
4. Raskaana olevat (positiivinen raskaustesti) tai imettävät naiset ja miespuoliset henkilöt, joiden naispuoliset kumppanit ovat raskaana tai imettävät. Jos seerumin hCG-raskaustestin tulokset ovat epäselviä, on suoritettava seurantatesti kelpoisuuden määrittämiseksi.
5. Merkittäviä maha-suolikanavan, maksan, keuhkoputkien, neurologisia, psykiatrisia, sydän- ja verisuonisairauksia, endokrinologisia, hematologisia tai allergisia sairauksia, aineenvaihduntahäiriöitä, syöpää tai kirroosia tai muita epävakaita tai uusia sairauksia, jotka tutkijan mielestä muodostaisivat riskitekijä tutkimukseen osallistumiselle tai tutkimuslääkkeen saamiselle.
6. EKG-syke (HR) < 45 bpm tai HR > 100 bpm; QTcF >500 ms.
7. Olet saanut tai saa parhaillaan mitä tahansa systeemistä antineoplastista (mukaan lukien sädehoitoa) tai immuunivastetta moduloivaa hoitoa (mukaan lukien systeemiset oraaliset kortikosteroidit) ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai tällaista hoitoa odotetaan olevan tarpeen milloin tahansa tutkimuksen aikana .
8. Koehenkilöt, joilla on ollut merkittävä akuutti infektio (esim. influenssa, paikallinen infektio, akuutit maha-suolikanavan oireet) tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sairaus 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Aiemmat merkittävät ruoansulatuskanavan sairaudet (kuten maha- tai pohjukaissuolihaava), jotka vaikuttavat tutkimuslääkkeen imeytymiseen. Koehenkilöt, joilla on ollut maha-suolikanavan sairaus, voidaan sallia, jos aktiivisesta taudista ei ole näyttöä 3 kuukauden aikana ennen päivää 1 tai tutkijan harkinnan mukaan.
10. Kaikki vahvistetut merkittävät allergiset reaktiot (anafylaksia tai angioedeema) mitä tahansa lääkettä vastaan ​​tai useita lääkeallergioita (ei-aktiivinen heinänuha on sallittu tutkijan harkinnan mukaan).
11. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä samanaikainen sairaus tai tila (mukaan lukien tällaisten tilojen hoito), joka voi joko häiritä tai, tutkijan mielestä, aiheuttaa kohtuuttoman riskin tutkittavalle.
12. Positiivinen testi hepatiitti B:n (HBsAg) tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV Ab) seulonnassa. Jos koehenkilöllä on positiiviset C-hepatiittitestitulokset (HCV RNA tai HCVAb), mutta maksan toimintakokeet eivät muuten ole kliinisesti merkittäviä, tutkittava voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.
13. Kaikki muut kliinisesti merkittävät poikkeamat laboratoriotestituloksissa seulonnassa. Jos tulokset ovat epävarmoja tai kyseenalaisia, seulonnan aikana tehdyt testit voidaan toistaa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta kelpoisuuden varmistamiseksi.
14. Hoito toisella tutkimuslääkkeellä tai laitetutkimuksella 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen seulontaa.
15. Positiivinen testi huumeiden käytön varalta ja/tai positiivinen alkoholitesti seulonnassa tai päivänä 1.
16. Aiempi huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
17. Aiempi alkoholinkäyttö (3 kuukauden sisällä seulonnasta) keskimäärin yli 2 standardijuomaa päivässä (1 standardijuoma = 10 grammaa alkoholia). Alkoholin käyttö kielletään vähintään 48 tuntia ennen seulontaa ja 48 tuntia ennen 48 tuntia kutakin annosta ja 48 tuntia ennen jokaista suunniteltua käyntiä.
18. > 5 savukkeen (tai vastaavan nikotiinipitoisen tuotteen) käyttö päivässä.

19. Seuraavien käyttö:

    1. kaikki määrätyt lääkkeet tai rohdosvalmisteet 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta, mukaan lukien kaikki määrätyt D-vitamiinianalogit, sinakalseetti, fosfaatin sitojat ja muut seerumin kalsium- ja iPTH-tasoihin vaikuttavat aineet. Poikkeuksia voidaan tehdä tutkijan harkinnan mukaan, mukaan lukien koehenkilöt, jotka ovat saaneet vakaan annoksen kalsimimeettiä ja/tai fosfaattia sitovia aineita 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä annosta;
    2. minkä tahansa itsehoitolääkkeen (mukaan lukien vitamiinit ja lisäravinteet) käyttö 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annostusta, ellei se ole nimenomaisesti indikoitu taustalla olevan samanaikaisen sairauden vuoksi.

    Huomautus: tähän kriteeriin (#19) voidaan tehdä poikkeuksia tapauskohtaisesti tutkijan ja lääkärin välisen keskustelun ja sopimuksen perusteella.

20. Suunniteltu lisäkilpirauhasen interventio tutkimusjakson aikana.

21. Sellaisten lääkkeiden tai ravintoaineiden käyttö, joiden tiedetään moduloivan CYP3A:n ja/tai 5'-difosfoglukoronosyylitransferaasin (UGT) aktiivisuutta VS 105 -aineenvaihduntareitin perusteella:

    1. voimakkaat tai kohtalaiset CYP3A4:n ja/tai UGT:n estäjät 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat lääkkeet: ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli, atatsanaviiri, erytromysiini, klaritromysiini, ranitidiini, simetidiini, verapamiili ja diltiatseemi ;
    2. mitä tahansa voimakasta tai kohtalaista CYP3A4:n ja/tai UGT:n indusoijaa 4 viikon aikana ennen ensimmäisen annoksen antamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat lääkkeet: rifampisiini, rifabutiini, glukokortikoidit, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma.

    Huomautus: Tutkijan harkinnan mukaan tutkimusapteekki ja/tai lääkärin tarkkailija voivat tarkastella potilaan lääkeluetteloa auttaakseen kelpoisuuden määrittämisessä tämän kriteerin osalta (#21).

22. Tutkittavat, jotka ovat oikeudellisen valvonnan, holhouksen tai huoltajan alaisia ​​tai joilla on muita lääketieteellisiä tai sosiaalisia sairauksia, jotka mahdollisesti häiritsevät tutkittavan kykyä noudattaa opintovierailuaikataulua tai tutkimusarvioita.
23. Verenluovutus tai merkittävä verenhukka (eli > 500 ml) 56 päivän sisällä ennen päivää 1.
24. Plasman tai verihiutaleiden luovutus 14 päivän sisällä ennen päivää 1.