Uno studio per indagare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di VS 105

Criterio di inclusione:

Soggetti sani (Parti 1 e 2)

I soggetti sani idonei devono soddisfare tutti i seguenti criteri di qualità per l'arruolamento in questo studio:

1. Soggetti maschi e femmine sani di età compresa tra 18 e 60 anni (inclusi). Lo stato di salute, come determinato dallo sperimentatore, si baserà sulla storia medica e chirurgica, nonché su un esame fisico completo inclusi segni vitali, elettrocardiogramma (ECG) e risultati dei test di laboratorio.
2. Un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 35 kg/m2 (inclusi).

3. Le donne in età fertile devono essere non gravide e non in allattamento e avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo il giorno 1 (se i risultati iniziali del test della gonadotropina corionica umana [hCG] sierica sono indeterminati, follow-up bisognerebbe fare il test). Le donne in età fertile (comprese le donne in perimenopausa che hanno avuto sanguinamento mestruale entro 1 anno) devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite considerato appropriato dallo sperimentatore (p. es., astinenza, metodi a doppia barriera, contraccettivi ormonali o partner con vasectomia) per tutta la durata del processo. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite appropriato dal momento dello screening fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

   Le donne sono considerate non potenzialmente fertili se sono in postmenopausa (definite come amenorreiche da ≥12 mesi con un ormone follicolo-stimolante [FSH] confermato ≥ 40 mIU/mL) o se sono state sterilizzate chirurgicamente.

4. I soggetti di sesso maschile devono: rimanere astinenti dai rapporti, essere sterili o accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite considerato appropriato dallo sperimentatore (p. es., preservativo con spermicida) dal momento dello screening fino a 1 mese dopo l'ultima dose dello studio farmaco.
5. Non fumatore (e nessun uso di altri prodotti contenenti tabacco o nicotina) come documentato dall'anamnesi (nessun uso di nicotina negli ultimi 6 mesi) e un test di cotinina negativo allo screening e al giorno 1.
6. In grado di comprendere il modulo di consenso informato scritto (ICF) e di fornire un consenso informato scritto firmato e testimoniato, nonché disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

Soggetti in emodialisi (Parte 3)

I soggetti idonei con ESRD che richiedono HD devono soddisfare tutti i seguenti criteri per qualificarsi per l'arruolamento in questo studio:

1. - Il soggetto ha una malattia renale allo stadio terminale ed è in regime HD stabile (definito come Kt/V ≥ 1,2 in due occasioni entro 3 mesi dallo screening) (prescritto almeno 3 volte/settimana) per almeno 3 mesi prima dello screening.
2. dai 18 ai 75 anni (inclusi).
3. Calcio sierico: da 8,0 a 10,0 mg/dL; fosforo sierico: da 3,0 a 7,0 mg/dL; e iPTH sierico: da 200 a 1000 pg/mL (al momento dello screening).

4. I soggetti che hanno ricevuto altri analoghi del recettore della vitamina D (p. es., calcitriolo, paracalcitolo [Zemplar], doxercalciferolo [Hectorol]) devono consentire un periodo di sospensione di 3 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio il giorno 1.

   Nota: (1) Se è necessario interrompere la terapia con VDRA e/o cinacalcet, deve essere eseguita una visita di controllo 1 settimana dopo il periodo di sospensione per monitorare la sicurezza (come minimo, questa visita includerà test di laboratorio per il calcio corretto per l'albumina; ulteriori valutazioni possono essere eseguite a discrezione dello sperimentatore). (2) La durata del periodo di sospensione di 3 settimane può essere modificata caso per caso previa discussione e mutuo accordo tra lo sperimentatore e il supervisore medico.

5. Un BMI compreso tra 18 e 40 kg/m2 (incluso).

6. Le donne in età fertile devono essere non gravide e non in allattamento e avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al giorno 1 (se i risultati iniziali del test hCG sierico sono indeterminati, devono essere eseguiti test di follow-up). Le donne in età fertile (comprese le donne in perimenopausa che hanno avuto sanguinamento mestruale entro 1 anno) devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite considerato appropriato dallo sperimentatore (p. es., astinenza, metodi a doppia barriera, contraccettivi ormonali o partner con vasectomia) per tutta la durata del processo. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite appropriato dal momento dello screening fino a 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

   Le donne sono considerate non potenzialmente fertili se sono in postmenopausa (definite come amenorreiche da ≥12 mesi con un FSH confermato ≥ 40 mIU/mL) o se sono state sterilizzate chirurgicamente.

7. I soggetti di sesso maschile devono: rimanere astinenti dai rapporti, essere sterili o accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite considerato appropriato dallo sperimentatore (p. es., preservativo con spermicida) dal momento dello screening fino a 1 mese dopo l'ultima dose dello studio farmaco.
8. In grado di comprendere l'ICF scritto e di fornire un consenso informato scritto firmato e testimoniato, nonché disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
9. Considerato clinicamente stabile rispetto alla compromissione renale sottostante, come determinato dallo sperimentatore e basato su una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio ed ECG.
10. I soggetti che necessitano di farmaci concomitanti devono avere un regime terapeutico considerato stabile dallo sperimentatore (ad esempio, nessun nuovo farmaco o modifiche significative al dosaggio entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1; nessun cambiamento previsto durante la conduzione dello studio) . Le modifiche dei farmaci nei soggetti con MH sono soggette ai protocolli del sito di dialisi in modo tale che gli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) e il ferro possano essere modificati in base allo stato attuale del soggetto, allo standard di pratica dell'unità di dialisi e alla sicurezza del soggetto. Le modifiche ai farmaci possono essere consentite a discrezione dello sperimentatore.
11. I soggetti devono avere un controllo soddisfacente della pressione arteriosa (come stabilito dallo sperimentatore) e la pressione arteriosa allo screening deve essere ≤ 140/90 mmHg con misurazioni ripetute di conferma consentite secondo le procedure operative standard (SOP) della CRU.

Criteri di esclusione:

Soggetti in emodialisi (Parte 3)

I soggetti sottoposti a emodialisi che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Ricevere una terapia di purificazione del sangue diversa dall'emodialisi.
2. Dialisi tramite catetere venoso centrale.
3. Previsto trapianto renale preventivo o programmato entro 6 mesi dallo screening.
4. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo) o in allattamento e soggetti di sesso maschile le cui partner sono in gravidanza o in allattamento. Se i risultati del test di gravidanza hCG sierico sono indeterminati, è necessario eseguire test di follow-up per determinare l'idoneità.
5. Storia di significative malattie gastrointestinali, epatiche, broncopolmonari, neurologiche, psichiatriche, cardiovascolari, endocrinologiche, ematologiche o allergiche, disturbi metabolici, cancro o cirrosi, o qualsiasi altra condizione medica instabile o di nuova insorgenza che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un fattore di rischio per la partecipazione allo studio o per il ricevimento del farmaco oggetto dello studio.
6. Frequenza cardiaca ECG (FC) <45 bpm o FC >100 bpm; QTcF >500 ms.
7. Anamnesi di aver ricevuto o attualmente in trattamento con qualsiasi trattamento sistemico antineoplastico (incluse le radiazioni) o immunomodulante (inclusi i corticosteroidi orali sistemici) ≤ 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio o tale trattamento dovrebbe essere necessario in qualsiasi momento durante lo studio .
8. - Soggetti che hanno avuto un'infezione acuta significativa (ad es. influenza, infezione locale, sintomi gastrointestinali acuti) o qualsiasi altra malattia clinicamente significativa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. Storia di malattie gastrointestinali significative (come ulcere gastriche o duodenali) che influenzano l'assorbimento del farmaco in studio. I soggetti con una storia di malattia gastrointestinale possono essere ammessi se non ci sono prove di malattia attiva per 3 mesi prima del Giorno 1 oa discrezione dello sperimentatore.
10. Eventuali reazioni allergiche significative confermate (anafilassi o angioedema) contro qualsiasi farmaco o allergie multiple a farmaci (la febbre da fieno non attiva è consentita a discrezione dello sperimentatore).
11. Qualsiasi malattia o condizione concomitante clinicamente significativa (incluso il trattamento per tali condizioni) che potrebbe interferire con o, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresentare un rischio inaccettabile per il soggetto.
12. Test positivo allo Screening per Epatite B (HBsAg) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab). Se un soggetto ha risultati positivi al test per l'epatite C (HCV RNA o HCVAb) ma i test di funzionalità epatica non sono altrimenti clinicamente significativi, il soggetto può essere incluso a discrezione dello sperimentatore.
13. Qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nei risultati dei test di laboratorio allo Screening. In caso di risultati incerti o discutibili, i test eseguiti durante lo Screening possono essere ripetuti prima della prima dose del farmaco in studio per confermare l'idoneità.
14. Trattamento con un altro farmaco sperimentale o studio del dispositivo entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima dello screening.
15. Test positivo per droghe d'abuso e/o alcol test positivo allo Screening o Day 1.
16. Storia di abuso di droghe o dipendenza nei 6 mesi precedenti lo screening.
17. Anamnesi (entro 3 mesi dallo screening) di consumo di alcol superiore a una media di 2 drink standard al giorno (1 drink standard = 10 grammi di alcol). Il consumo di alcol sarà proibito, come minimo, entro 48 ore prima dello screening, e da 48 ore prima fino a 48 ore dopo ogni dose, ed entro 48 ore prima di ogni visita programmata.
18. Uso di > 5 sigarette (o prodotto equivalente contenente nicotina) al giorno.

19. Uso di quanto segue:

    1. qualsiasi farmaco o rimedio a base di erbe prescritto entro 3 settimane prima della prima somministrazione, inclusi eventuali analoghi della vitamina D prescritti, cinacalcet, chelanti del fosfato e altri agenti che influenzano i livelli sierici di calcio e iPTH. Eccezioni possono essere fatte a discrezione dello sperimentatore, compresi i soggetti che assumono una dose stabile di calcimimetici e/o chelanti del fosfato per 3 mesi prima della prima somministrazione;
    2. uso di qualsiasi farmaco da banco (comprese vitamine e integratori) entro 2 settimane prima della prima somministrazione, a meno che non sia specificamente indicato per una condizione concomitante sottostante.

    Nota: possono essere fatte eccezioni a questo criterio (#19) caso per caso, previa discussione e accordo tra lo sperimentatore e il supervisore medico.

20. Intervento pianificato delle paratiroidi durante il periodo di studio.

21. Uso di farmaci o nutrienti noti per modulare l'attività del CYP3A e/o della 5' difosfo glucoronosiltransferasi (UGT), in base alla via metabolica VS 105:

    1. inibitori forti o moderati del CYP3A4 e/o dell'UGT nelle 2 settimane precedenti la somministrazione della prima dose, inclusi ma non limitati ai seguenti farmaci: ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, fluconazolo, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamil e diltiazem ;
    2. qualsiasi induttore forte o moderato del CYP3A4 e/o dell'UGT, entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose, inclusi ma non limitati ai seguenti farmaci: rifampicina, rifabutina, glucocorticoidi, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e erba di San Giovanni.

    Nota: a discrezione dello sperimentatore, il farmacista dello studio e/o il supervisore medico possono rivedere l'elenco dei farmaci del soggetto per assistere nella determinazione dell'idoneità in relazione a questo criterio (#21).

22. Soggetti sottoposti a supervisione giudiziaria, tutela o curatela, o con altre condizioni mediche o sociali che potrebbero potenzialmente interferire con la capacità del soggetto di rispettare il programma della visita di studio o le valutazioni dello studio.
23. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue (ossia, > 500 ml) entro 56 giorni prima del giorno 1.
24. Donazione di plasma o piastrine entro 14 giorni prima del Giorno 1.