En undersøgelse for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​VS 105

Inklusionskriterier:

Sunde emner (del 1 og 2)

Kvalificerede raske forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kvalitetskriterier for tilmelding til denne undersøgelse:

1. Raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner mellem 18 og 60 år (inklusive). Sund status, som bestemt af investigator, vil være baseret på medicinsk og kirurgisk historie, samt en komplet fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn, elektrokardiogram (EKG) og laboratorietestresultater.
2. Et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 35 kg/m2 (inklusive).

3. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende og have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ serum- eller uringraviditetstest på dag 1 (hvis initiale serumresultater fra humant choriongonadotropin [hCG]-test er ubestemmelige, følges op test skal udføres). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (herunder perimenopausale kvinder, som har haft menstruationsblødning inden for 1 år) skal bruge en præventionsmetode, som undersøgeren anser for passende (f.eks. abstinens, dobbeltbarrieremetoder, hormonelle præventionsmidler eller partner med vasektomi) i hele retssagen. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for screening indtil mindst 1 måned efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er postmenopausale (defineret som amenorrheiske i ≥12 måneder med et bekræftet follikelstimulerende hormon [FSH] ≥ 40 mIU/ml), eller hvis de er blevet kirurgisk steriliseret.

4. Mandlige forsøgspersoner skal enten: forblive afholdende fra samleje, være sterile eller indvillige i at bruge en præventionsmetode, der anses for passende af investigator (f.eks. kondom med spermicid) fra tidspunktet for screeningen indtil 1 måned efter deres sidste dosis af undersøgelsen medicin.
5. Ikke-ryger (og ingen brug af andre tobaks- eller nikotinholdige produkter) som dokumenteret af historie (ingen nikotinbrug over de sidste 6 måneder) og en negativ kotinintest ved screening og dag 1.
6. I stand til at forstå den skriftlige informerede samtykkeformular (ICF) og give underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke, samt villige og i stand til at overholde protokolkrav.

Hæmodialyse emner (del 3)

Kvalificerede fag med ESRD, der kræver HD, skal opfylde alle følgende kriterier for at kvalificere sig til tilmelding til denne undersøgelse:

1. Forsøgspersonen har nyresygdom i slutstadiet og er på et stabilt (defineret som Kt/V ≥ 1,2 ved to lejligheder inden for 3 måneder efter screening) HD-regime (ordineret mindst 3 gange om ugen) i mindst 3 måneder før screening.
2. 18 til 75 år (inklusive).
3. Serumcalcium: 8,0 til 10,0 mg/dL; serumphosphor: 3,0 til 7,0 mg/dL; og serum iPTH: 200 til 1000 pg/ml (på tidspunktet for screening).

4. Forsøgspersoner, der har modtaget andre vitamin D-receptoranaloger (f.eks. calcitriol, paricalcitol [Zemplar], doxercalciferol [Hectorol]), skal tillade en udvaskningsperiode på 3 uger før indgivelse af studielægemiddel på dag 1.

   Bemærk: (1) Hvis udvaskning af VDRA-terapi og/eller cinacalcet er påkrævet, skal der udføres et kontrolbesøg 1 uge inde i udvaskningsperioden for at overvåge sikkerheden (dette besøg vil som minimum omfatte laboratorietestning for albuminkorrigeret calcium; yderligere vurderinger kan udføres efter efterforskerens skøn). (2) Udvaskningens 3 ugers varighed kan justeres fra sag til sag efter diskussion og gensidig aftale mellem investigator og medicinsk monitor.

5. Et BMI mellem 18 og 40 kg/m2 (inklusive).

6. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende og have en negativ serumgraviditetstest ved screening og dag 1 (hvis initiale serum-hCG-testresultater er ubestemte, bør der udføres opfølgende test). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (herunder perimenopausale kvinder, som har haft menstruationsblødning inden for 1 år) skal bruge en præventionsmetode, som undersøgeren anser for passende (f.eks. abstinens, dobbeltbarrieremetoder, hormonelle præventionsmidler eller partner med vasektomi) i hele retssagen. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for screening indtil 1 måned efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er postmenopausale (defineret som amenorrheic i ≥12 måneder med en bekræftet FSH ≥ 40 mIU/ml), eller hvis de er blevet kirurgisk steriliseret.

7. Mandlige forsøgspersoner skal enten: forblive afholdende fra samleje, være sterile eller indvillige i at bruge en præventionsmetode, der anses for passende af investigator (f.eks. kondom med spermicid) fra tidspunktet for screeningen indtil 1 måned efter deres sidste dosis af undersøgelsen medicin.
8. I stand til at forstå den skriftlige ICF og give underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke, samt villige og i stand til at overholde protokolkrav.
9. Anses for at være klinisk stabil med hensyn til underliggende nyreinsufficiens, som bestemt af investigator, og baseret på en medicinsk vurdering, der inkluderer en sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og EKG.
10. Forsøgspersoner, der har behov for samtidig medicin, skal have et medicinregime, som undersøgeren anser for at være stabilt (f.eks. ingen nye lægemidler eller væsentlige ændringer i dosering(er) inden for 14 dage før indgivelse af undersøgelseslægemiddel på dag 1; ingen ændringer forventes under undersøgelsens gennemførelse) . Ændringer af medicin hos HS-patienter er underlagt dialysestedets protokoller, således at erythropoiesis-stimulerende midler (ESA'er) og jern kan ændres baseret på den aktuelle patientstatus, dialyseenhedens praksisstandard og forsøgspersonens sikkerhed. Ændringer af medicin kan tillades efter investigatorens skøn.
11. Forsøgspersonerne skal have tilfredsstillende kontrol over blodtrykket (som bestemt af investigator), og blodtrykket ved screening skal være ≤ 140/90 mmHg med bekræftende gentagne målinger tilladt i henhold til CRU'ens standard operationsprocedurer (SOP'er).

Eksklusionskriterier:

Hæmodialyse emner (del 3)

Forsøgspersoner, der gennemgår hæmodialyse, og som opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Modtager anden blodrensningsterapi end hæmodialyse.
2. Dialyse via centralt venekateter.
3. Forventes at gennemgå forebyggende eller planlagt nyretransplantation inden for 6 måneder efter screening.
4. Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinder og mandlige forsøgspersoner, hvis kvindelige partnere er gravide eller ammende. Hvis serum-hCG-graviditetstestresultater er ubestemmelige, bør opfølgende test udføres for at bestemme egnethed.
5. Anamnese med betydelig gastrointestinal, hepatisk, broncho-pulmonær, neurologisk, psykiatrisk, kardiovaskulær, endokrinologisk, hæmatologisk eller allergisk sygdom, metabolisk lidelse, cancer eller skrumpelever eller enhver anden ustabil eller nyopstået medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville udgøre en risikofaktor for studiedeltagelse eller modtagelse af studielægemiddel.
6. EKG-puls (HR) <45 bpm eller HR >100 bpm; QTcF >500 ms.
7. Anamnese med at have modtaget eller i øjeblikket modtaget systemisk anti-neoplastisk (herunder stråling) eller immunmodulerende behandling (inklusive systemiske orale kortikosteroider) ≤ 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller en sådan behandling forventes at være nødvendig på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen .
8. Forsøgspersoner, der har haft betydelig akut infektion (f.eks. influenza, lokal infektion, akutte gastrointestinale symptomer) eller enhver anden klinisk signifikant sygdom inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Anamnese med betydelige gastrointestinale sygdomme (såsom mave- eller duodenalsår), der påvirker absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner med en anamnese med gastrointestinal sygdom kan tillades, hvis der ikke er tegn på aktiv sygdom i 3 måneder før dag 1 eller efter investigators skøn.
10. Enhver bekræftet signifikant allergisk reaktion (anafylaksi eller angioødem) mod ethvert lægemiddel eller flere lægemiddelallergier (ikke-aktiv høfeber er tilladt efter efterforskerens skøn).
11. Enhver klinisk signifikant samtidig sygdom eller tilstand (herunder behandling af sådanne tilstande), der enten kan interferere med eller efter investigatorens mening udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
12. Positiv test ved screening for hepatitis B (HBsAg) eller human immundefektvirus (HIV Ab). Hvis en forsøgsperson har positive testresultater for hepatitis C (HCV RNA eller HCVAb), men leverfunktionsprøver ellers ikke er klinisk signifikante, kan forsøgspersonen inkluderes efter investigators skøn.
13. Alle andre klinisk signifikante abnormiteter i laboratorietestresultater ved screening. I tilfælde af usikre eller tvivlsomme resultater kan test udført under screening gentages før den første dosis af undersøgelseslægemidlet for at bekræfte egnetheden.
14. Behandling med en anden lægemiddel- eller enhedsundersøgelse inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screening.
15. Positiv test for misbrugsstoffer og/eller positiv alkoholtest ved screening eller dag 1.
16. Anamnese med stofmisbrug eller afhængighed inden for 6 måneder før screening.
17. Anamnese (inden for 3 måneder efter screening) af alkoholforbrug, der overstiger et gennemsnit på 2 standarddrikke om dagen (1 standarddrik = 10 gram alkohol). Indtagelse af alkohol vil som minimum være forbudt inden for 48 timer før screening og fra 48 timer før til 48 timer efter hver dosis og inden for 48 timer før hvert planlagt besøg.
18. Brug af > 5 cigaretter (eller tilsvarende nikotinholdigt produkt) pr. dag.

19. Brug af følgende:

    1. enhver ordineret medicin eller naturlægemidler inden for 3 uger før første dosering, inklusive eventuelle ordinerede vitamin D-analoger, cinacalcet, fosfatbindere og andre midler, der påvirker serum-calcium- og iPTH-niveauer. Undtagelser kan gøres efter investigators skøn, herunder forsøgspersoner på en stabil dosis af calcimimetika og/eller fosfatbindere i 3 måneder før første dosering;
    2. brug af enhver håndkøbsmedicin (inklusive vitaminer og kosttilskud) inden for 2 uger før første dosering, medmindre det er specifikt indiceret for en underliggende samtidig tilstand.

    Bemærk: Der kan gøres undtagelser fra dette kriterium (#19) fra sag til sag efter diskussion og aftale mellem investigator og den medicinske monitor.

20. Planlagt parathyreoidea-intervention i undersøgelsesperioden.

21. Brug af medicin eller næringsstoffer kendt for at modulere CYP3A og/eller 5' diphospho glucoronosyltransferase (UGT) aktivitet, baseret på VS 105 metaboliske vej:

    1. stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4 og/eller UGT inden for 2 uger før indgivelse af første dosis, herunder, men ikke begrænset til, følgende lægemidler: ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erythromycin, clarithromycin, ranitidin, cimetidin og diltiazem, ;
    2. enhver stærk eller moderat inducer af CYP3A4 og/eller UGT inden for 4 uger før indgivelse af første dosis, inklusive, men ikke begrænset til, følgende lægemidler: rifampicin, rifabutin, glukokortikoider, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og perikon.

    Bemærk: Efter investigators skøn kan undersøgelsesfarmaceuten og/eller den medicinske monitor gennemgå forsøgspersonens medicinliste for at hjælpe med berettigelsesbestemmelsen i forhold til dette kriterium (#21).

22. Emner under retsligt tilsyn, værgemål eller kuratorskab eller med andre medicinske eller sociale forhold, der potentielt ville forstyrre forsøgspersonens mulighed for at overholde studiebesøgsplanen eller undersøgelsesvurderingerne.
23. Bloddonation eller betydeligt blodtab (dvs. > 500 ml) inden for 56 dage før dag 1.
24. Plasma- eller blodpladedonation inden for 14 dage før dag 1.