Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van VS 105 te onderzoeken

Inclusiecriteria:

Gezonde proefpersonen (delen 1 en 2)

In aanmerking komende gezonde proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

1. Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen tussen 18 en 60 jaar (inclusief). Gezonde status, zoals bepaald door de onderzoeker, zal gebaseerd zijn op medische en chirurgische geschiedenis, evenals een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, elektrocardiogram (ECG) en laboratoriumtestresultaten.
2. Een body mass index (BMI) tussen 18 en 35 kg/m2 (inclusief).

3. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest op dag 1 (als de initiële serum humaan choriongonadotrofine [hCG] testresultaten onbepaald zijn, testen moeten worden uitgevoerd). Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (inclusief perimenopauzale vrouwen die binnen 1 jaar menstrueel bloeden hebben gehad) moeten een anticonceptiemethode gebruiken die door de onderzoeker geschikt wordt geacht (bijv. onthouding, dubbele barrièremethoden, hormonale anticonceptiva of partner met vasectomie) voor de gehele duur van het proces. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van screening tot ten minste 1 maand na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Vrouwen worden geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥ 12 maanden met een bevestigd follikelstimulerend hormoon [FSH] ≥ 40 mIU/ml) of als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd.

4. Mannelijke proefpersonen moeten: zich onthouden van geslachtsgemeenschap, onvruchtbaar zijn, of ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker geschikt wordt geacht (bijv. condoom met zaaddodend middel) vanaf het moment van screening tot 1 maand na hun laatste dosis van het onderzoek medicijn.
5. Niet-roker (en geen gebruik van andere tabaks- of nicotinebevattende producten) zoals gedocumenteerd door de geschiedenis (geen nicotinegebruik in de afgelopen 6 maanden) en een negatieve cotininetest bij screening en dag 1.
6. In staat om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en ondertekende en getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, evenals bereid en in staat om te voldoen aan de protocolvereisten.

Hemodialyse-onderwerpen (deel 3)

In aanmerking komende proefpersonen met ESRD die HD vereisen, moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

1. Proefpersoon heeft nierziekte in het eindstadium en volgt een stabiel (gedefinieerd als Kt/V ≥ 1,2 bij twee gelegenheden binnen 3 maanden na screening) HD-regime (minstens 3 keer per week voorgeschreven) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening.
2. 18 tot 75 jaar (inclusief).
3. Serumcalcium: 8,0 tot 10,0 mg/dL; serumfosfor: 3,0 tot 7,0 mg/dL; en serum iPTH: 200 tot 1000 pg/ml (op het moment van screening).

4. Proefpersonen die andere vitamine D-receptoranalogen hebben gekregen (bijv. calcitriol, paricalcitol [Zemplar], doxercalciferol [Hectorol]) moeten rekening houden met een wash-outperiode van 3 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.

   Opmerking: (1) Als wash-out van VDRA-therapie en/of cinacalcet vereist is, moet er 1 week na de wash-out-periode een controlebezoek plaatsvinden om de veiligheid te controleren (dit bezoek omvat ten minste laboratoriumtests voor albumine-gecorrigeerd calcium; aanvullende beoordelingen kunnen worden uitgevoerd naar goeddunken van de onderzoeker). (2) De wash-outduur van 3 weken kan per geval worden aangepast na overleg en wederzijdse overeenstemming tussen de onderzoeker en de medische monitor.

5. Een BMI tussen 18 en 40 kg/m2 (inclusief).

6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en een negatieve serumzwangerschapstest hebben op de screening en op dag 1 (als de initiële serum hCG-testresultaten onbepaald zijn, moeten vervolgtesten worden uitgevoerd). Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (inclusief perimenopauzale vrouwen die binnen 1 jaar menstrueel bloeden hebben gehad) moeten een anticonceptiemethode gebruiken die door de onderzoeker geschikt wordt geacht (bijv. onthouding, dubbele barrièremethoden, hormonale anticonceptiva of partner met vasectomie) voor de gehele duur van het proces. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van screening tot 1 maand na hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

   Vrouwen worden geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥12 maanden met een bevestigde FSH ≥ 40 mIE/ml) of als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd.

7. Mannelijke proefpersonen moeten: zich onthouden van geslachtsgemeenschap, onvruchtbaar zijn, of ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker geschikt wordt geacht (bijv. condoom met zaaddodend middel) vanaf het moment van screening tot 1 maand na hun laatste dosis van het onderzoek medicijn.
8. In staat om de schriftelijke ICF te begrijpen en ondertekende en getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, evenals bereid en in staat om te voldoen aan protocolvereisten.
9. Beschouwd als klinisch stabiel met betrekking tot de onderliggende nierfunctiestoornis, zoals bepaald door de onderzoeker en gebaseerd op een medische evaluatie die een medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en ECG omvat.
10. Proefpersonen die gelijktijdige medicatie nodig hebben, moeten een medicatieregime hebben dat door de onderzoeker als stabiel wordt beschouwd (bijv. geen nieuwe medicijnen of significante veranderingen in de dosering [en] binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1; geen veranderingen verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek) . Veranderingen van medicatie bij ZvH-patiënten zijn onderworpen aan protocollen op de dialyseplaats, zodat erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) en ijzer kunnen worden gewijzigd op basis van de huidige status van de patiënt, de praktijkstandaard van de dialyse-eenheid en de veiligheid van de patiënt. Wijzigingen in medicatie kunnen worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
11. Proefpersonen moeten de bloeddruk voldoende onder controle hebben (zoals bepaald door de onderzoeker) en de bloeddruk bij de screening moet ≤ 140/90 mmHg zijn, waarbij bevestigende herhaalde metingen zijn toegestaan ​​volgens de standaardwerkwijzen (SOP's) van de CRU.

Uitsluitingscriteria:

Hemodialyse-onderwerpen (deel 3)

Onderwerpen die hemodialyse ondergaan en die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Andere bloedzuiveringstherapie ontvangen dan hemodialyse.
2. Dialyse via centraal veneuze katheter.
3. Naar verwachting een preventieve of geplande niertransplantatie ondergaan binnen 6 maanden na de screening.
4. Zwangere (positieve zwangerschapstest) of vrouwen die borstvoeding geven, en mannelijke proefpersonen van wie de vrouwelijke partners zwanger zijn of borstvoeding geven. Als de resultaten van de serum-hCG-zwangerschapstest onbepaald zijn, moeten vervolgtesten worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt.
5. Geschiedenis van significante gastro-intestinale, hepatische, bronchopulmonale, neurologische, psychiatrische, cardiovasculaire, endocrinologische, hematologische of allergische aandoeningen, stofwisselingsstoornissen, kanker of cirrose, of enige andere onstabiele of nieuwe medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een een risicofactor voor studiedeelname of ontvangst van studiegeneesmiddel.
6. ECG-hartslag (HR) <45 bpm of HR >100 bpm; QTcF >500 ms.
7. Voorgeschiedenis van het ontvangen of momenteel ontvangen van een systemische antineoplastische (inclusief bestraling) of immuunmodulerende behandeling (inclusief systemische orale corticosteroïden) ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een dergelijke behandeling zal naar verwachting op enig moment tijdens het onderzoek nodig zijn .
8. Proefpersonen die een significante acute infectie hebben gehad (bijv. griep, lokale infectie, acute gastro-intestinale symptomen) of enige andere klinisch significante ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Geschiedenis van significante gastro-intestinale aandoeningen (zoals maag- of darmzweren) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloeden. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen kunnen worden toegelaten als er geen bewijs is van actieve ziekte gedurende 3 maanden voorafgaand aan dag 1 of naar goeddunken van de onderzoeker.
10. Elke bevestigde significante allergische reactie (anafylaxie of angio-oedeem) tegen een medicijn, of meerdere medicijnallergieën (niet-actieve hooikoorts is toegestaan ​​volgens het oordeel van de onderzoeker).
11. Elke klinisch significante bijkomende ziekte of aandoening (inclusief de behandeling van dergelijke aandoeningen) die de proefpersoon kan verstoren of, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico kan vormen.
12. Positieve test bij Screening Hepatitis B (HBsAg) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV Ab). Als een proefpersoon positieve testresultaten heeft voor Hepatitis C (HCV RNA of HCVAb) maar leverfunctietests anderszins niet klinisch significant zijn, kan de proefpersoon naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
13. Alle andere klinisch significante afwijkingen in laboratoriumtestresultaten bij screening. In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen tijdens de screening uitgevoerde tests worden herhaald vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel om te bevestigen dat u in aanmerking komt.
14. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of onderzoeksapparaat binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de screening.
15. Positieve test op misbruik van drugs en/of positieve alcoholtest bij screening of dag 1.
16. Geschiedenis van drugsmisbruik of -verslaving binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
17. Geschiedenis (binnen 3 maanden na screening) van alcoholconsumptie van meer dan gemiddeld 2 standaardglazen per dag (1 standaardglas = 10 gram alcohol). Alcoholgebruik is in ieder geval verboden binnen 48 uur vóór de screening en van 48 uur vóór tot 48 uur na elke dosis en binnen 48 uur vóór elk gepland bezoek.
18. Gebruik van > 5 sigaretten (of gelijkwaardig nicotinehoudend product) per dag.

19. Gebruik van het volgende:

    1. alle voorgeschreven medicijnen of kruidenremedies binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosering, inclusief alle voorgeschreven vitamine D-analogen, cinacalcet, fosfaatbinders en andere middelen die de serumcalcium- en iPTH-spiegels beïnvloeden. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt naar goeddunken van de onderzoeker, inclusief proefpersonen op een stabiele dosis calcimimetica en/of fosfaatbinders gedurende 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering;
    2. gebruik van OTC-medicijnen (inclusief vitamines en supplementen) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosering, tenzij specifiek geïndiceerd voor een onderliggende bijkomende aandoening.

    Opmerking: er kunnen van geval tot geval uitzonderingen worden gemaakt op dit criterium (#19) na overleg en overeenstemming tussen de onderzoeker en de medische monitor.

20. Geplande bijschildklierinterventie tijdens de onderzoeksperiode.

21. Gebruik van medicijnen of voedingsstoffen waarvan bekend is dat ze de activiteit van CYP3A en/of 5'-difosfoglucoronosyltransferase (UGT) moduleren, gebaseerd op de VS 105-metabole route:

    1. sterke of matige remmers van CYP3A4 en/of UGT binnen 2 weken vóór toediening van de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot de volgende geneesmiddelen: ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, erytromycine, claritromycine, ranitidine, cimetidine, verapamil en diltiazem ;
    2. elke sterke of matige inductor van CYP3A4 en/of UGT, binnen 4 weken vóór toediening van de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot de volgende geneesmiddelen: rifampicine, rifabutine, glucocorticoïden, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid.

    Opmerking: naar goeddunken van de onderzoeker kan de onderzoeksapotheker en/of medische monitor de medicatielijst van de proefpersoon bekijken om te helpen bij het bepalen van geschiktheid met betrekking tot dit criterium (#21).

22. Proefpersonen onder gerechtelijk toezicht, voogdij of curatele, of met andere medische of sociale omstandigheden die het vermogen van de proefpersoon zouden kunnen belemmeren om te voldoen aan het studiebezoekschema of de studiebeoordelingen.
23. Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies (d.w.z. > 500 ml) binnen 56 dagen voorafgaand aan dag 1.
24. Donatie van plasma of bloedplaatjes binnen 14 dagen voorafgaand aan Dag 1.