Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von VS 105

Einschlusskriterien:

Gesunde Probanden (Teil 1 und 2)

Geeignete gesunde Probanden müssen alle folgenden Qualitätskriterien für die Aufnahme in diese Studie erfüllen:

1. Gesunde männliche und weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 60 Jahren (einschließlich). Der vom Prüfarzt ermittelte Gesundheitszustand basiert auf der medizinischen und chirurgischen Vorgeschichte sowie einer vollständigen körperlichen Untersuchung einschließlich Vitalfunktionen, Elektrokardiogramm (EKG) und Labortestergebnissen.
2. Ein Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 35 kg/m2 (einschließlich).

3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen weder schwanger noch stillend sein und beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und am ersten Tag einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (wenn die ersten Testergebnisse für humanes Choriongonadotropin [hCG] im Serum unbestimmt sind, Nachuntersuchung durchführen). Tests durchgeführt werden sollten). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen in der Perimenopause, die innerhalb eines Jahres eine Menstruationsblutung hatten) müssen eine Verhütungsmethode anwenden, die der Prüfer für angemessen hält (z. B. Abstinenz, Doppelbarrieremethoden, hormonelle Kontrazeptiva oder Partner mit Vasektomie). für die gesamte Dauer des Prozesses. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine geeignete Empfängnisverhütung anzuwenden.

   Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind (definiert als seit ≥ 12 Monaten amenorrhoisch mit einem bestätigten follikelstimulierenden Hormon [FSH] ≥ 40 mIU/ml) oder wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden.

4. Männliche Probanden müssen entweder: auf Geschlechtsverkehr verzichten, steril sein oder sich bereit erklären, vom Zeitpunkt des Screenings bis 1 Monat nach der letzten Studiendosis eine vom Prüfarzt als angemessen erachtete Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. Kondom mit Spermizid). Arzneimittel.
5. Nichtraucher (und kein Konsum anderer tabak- oder nikotinhaltiger Produkte), wie durch Anamnese (kein Nikotinkonsum in den letzten 6 Monaten) und einen negativen Cotinintest beim Screening und am ersten Tag dokumentiert.
6. Fähig, das schriftliche Einverständnisformular (ICF) zu verstehen und eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, sowie bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.

Themen zur Hämodialyse (Teil 3)

Geeignete Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz, die die Huntington-Krankheit erfordern, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um sich für die Aufnahme in diese Studie zu qualifizieren:

1. Das Subjekt leidet an einer Nierenerkrankung im Endstadium und erhält für mindestens 3 Monate vor dem Screening ein stabiles HD-Regime (definiert als Kt/V ≥ 1,2 zweimal innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening) (mindestens dreimal pro Woche verschrieben).
2. 18 bis 75 Jahre (einschließlich).
3. Serumkalzium: 8,0 bis 10,0 mg/dl; Serumphosphat: 3,0 bis 7,0 mg/dl; und Serum-iPTH: 200 bis 1000 pg/ml (zum Zeitpunkt des Screenings).

4. Probanden, die andere Vitamin-D-Rezeptor-Analoga (z. B. Calcitriol, Paricalcitol [Zemplar], Doxercalciferol [Hectorol]) erhalten haben, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments am ersten Tag eine Auswaschphase von 3 Wochen einplanen.

   Hinweis: (1) Wenn eine Auswaschung der VDRA-Therapie und/oder von Cinacalcet erforderlich ist, sollte eine Woche nach Beginn der Auswaschphase ein Kontrollbesuch durchgeführt werden, um die Sicherheit zu überwachen (dieser Besuch umfasst mindestens Labortests auf Albumin-korrigiertes Kalzium; zusätzliche Untersuchungen können nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden). (2) Die 3-wöchige Auswaschdauer kann von Fall zu Fall nach Diskussion und gegenseitigem Einvernehmen zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Monitor angepasst werden.

5. Ein BMI zwischen 18 und 40 kg/m2 (einschließlich).

6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen weder schwanger noch stillend sein und beim Screening und am ersten Tag einen negativen Serumschwangerschaftstest haben (wenn die ersten Ergebnisse des Serum-hCG-Tests unbestimmt sind, sollten Folgetests durchgeführt werden). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen in der Perimenopause, die innerhalb eines Jahres eine Menstruationsblutung hatten) müssen eine Verhütungsmethode anwenden, die der Prüfer für angemessen hält (z. B. Abstinenz, Doppelbarrieremethoden, hormonelle Kontrazeptiva oder Partner mit Vasektomie). für die gesamte Dauer des Prozesses. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine geeignete Empfängnisverhütung anzuwenden.

   Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind (definiert als seit ≥ 12 Monaten amenorrhoisch mit einem bestätigten FSH ≥ 40 mIU/ml) oder wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden.

7. Männliche Probanden müssen entweder: auf Geschlechtsverkehr verzichten, steril sein oder sich bereit erklären, vom Zeitpunkt des Screenings bis 1 Monat nach der letzten Studiendosis eine vom Prüfarzt als angemessen erachtete Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. Kondom mit Spermizid). Arzneimittel.
8. Fähig, die schriftliche ICF zu verstehen und eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, sowie bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
9. Gilt als klinisch stabil im Hinblick auf eine zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung, wie vom Prüfer festgestellt und auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung, die eine Anamnese, körperliche Untersuchung, Labortests und ein EKG umfasst.
10. Probanden, die gleichzeitig Medikamente benötigen, müssen über ein Medikamentenschema verfügen, das vom Prüfer als stabil angesehen wird (z. B. keine neuen Medikamente oder wesentliche Änderungen der Dosierung(en) innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments am ersten Tag; während der Studiendurchführung sind keine Änderungen zu erwarten). . Änderungen der Medikation bei Patienten mit Huntington-Krankheit unterliegen den Protokollen des Dialysestandorts, so dass Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) und Eisen basierend auf dem aktuellen Status des Patienten, dem Praxisstandard der Dialyseeinheit und der Sicherheit des Patienten geändert werden können. Änderungen an Medikamenten können nach Ermessen des Prüfarztes zulässig sein.
11. Die Probanden müssen über eine zufriedenstellende Kontrolle des Blutdrucks verfügen (wie vom Prüfer festgelegt), und der Blutdruck beim Screening muss ≤ 140/90 mmHg sein, wobei bestätigende Wiederholungsmessungen gemäß den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) der CRU zulässig sind.

Ausschlusskriterien:

Themen zur Hämodialyse (Teil 3)

Probanden, die sich einer Hämodialyse unterziehen und eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Sie erhalten eine andere Blutreinigungstherapie als die Hämodialyse.
2. Dialyse über einen zentralen Venenkatheter.
3. Es wird erwartet, dass innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine präventive oder geplante Nierentransplantation durchgeführt wird.
4. Schwangere (positiver Schwangerschaftstest) oder stillende Frauen sowie männliche Probanden, deren Partnerinnen schwanger sind oder stillen. Wenn die Ergebnisse des Serum-hCG-Schwangerschaftstests unbestimmt sind, sollten Folgetests durchgeführt werden, um die Eignung festzustellen.
5. Vorgeschichte schwerwiegender gastrointestinaler, hepatischer, bronchopulmonaler, neurologischer, psychiatrischer, kardiovaskulärer, endokrinologischer, hämatologischer oder allergischer Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Krebs oder Zirrhose oder anderer instabiler oder neu auftretender medizinischer Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes vorliegen würden ein Risikofaktor für die Studienteilnahme oder den Erhalt des Studienmedikaments.
6. EKG-Herzfrequenz (HF) <45 Schläge pro Minute oder HF >100 Schläge pro Minute; QTcF >500 ms.
7. Vorgeschichte, dass ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische antineoplastische (einschließlich Bestrahlung) oder immunmodulatorische Behandlung (einschließlich systemischer oraler Kortikosteroide) erhalten wurde oder derzeit erfolgt, oder dass eine solche Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erforderlich sein wird .
8. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine schwere akute Infektion (z. B. Grippe, lokale Infektion, akute Magen-Darm-Symptome) oder eine andere klinisch bedeutsame Erkrankung hatten.
9. Vorgeschichte bedeutender Magen-Darm-Erkrankungen (wie Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre), die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen. Personen mit Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte können zugelassen werden, wenn 3 Monate vor Tag 1 oder nach Ermessen des Prüfarztes keine Anzeichen einer aktiven Erkrankung vorliegen.
10. Alle bestätigten signifikanten allergischen Reaktionen (Anaphylaxie oder Angioödem) gegen ein Arzneimittel oder mehrere Arzneimittelallergien (nicht aktiver Heuschnupfen ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig).
11. Jede klinisch bedeutsame Begleiterkrankung oder -erkrankung (einschließlich der Behandlung solcher Erkrankungen), die das Subjekt entweder beeinträchtigen oder nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko darstellen könnte.
12. Positiver Test beim Screening auf Hepatitis B (HBsAg) oder humanes Immundefizienzvirus (HIV-Ab). Wenn ein Proband positive Testergebnisse für Hepatitis C (HCV-RNA oder HCVAb) aufweist, die Leberfunktionstests jedoch ansonsten klinisch nicht signifikant sind, kann der Proband nach Ermessen des Prüfarztes einbezogen werden.
13. Alle anderen klinisch signifikanten Anomalien in den Labortestergebnissen beim Screening. Im Falle unsicherer oder fragwürdiger Ergebnisse können die während des Screenings durchgeführten Tests vor der ersten Dosis des Studienmedikaments wiederholt werden, um die Eignung zu bestätigen.
14. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen Gerätestudie innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening.
15. Positiver Test auf Drogenmissbrauch und/oder positiver Alkoholtest beim Screening oder am ersten Tag.
16. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -sucht innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.
17. Anamnese (innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening) des Alkoholkonsums, der durchschnittlich 2 Standardgetränke pro Tag übersteigt (1 Standardgetränk = 10 Gramm Alkohol). Der Alkoholkonsum ist mindestens innerhalb von 48 Stunden vor dem Screening und von 48 Stunden vor bis 48 Stunden nach jeder Dosis sowie innerhalb von 48 Stunden vor jedem geplanten Besuch verboten.
18. Konsum von > 5 Zigaretten (oder einem gleichwertigen nikotinhaltigen Produkt) pro Tag.

19. Verwendung von Folgendem:

    1. alle verschriebenen Medikamente oder pflanzlichen Heilmittel innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosierung, einschließlich aller verschriebenen Vitamin-D-Analoga, Cinacalcet, Phosphatbinder und anderer Wirkstoffe, die den Serumkalzium- und iPTH-Spiegel beeinflussen. Ausnahmen können nach Ermessen des Prüfarztes gemacht werden, einschließlich Probanden, die 3 Monate lang vor der ersten Gabe eine stabile Dosis an Calcimimetika und/oder Phosphatbindern erhalten haben;
    2. Einnahme von OTC-Medikamenten (einschließlich Vitaminen und Nahrungsergänzungsmitteln) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Einnahme, es sei denn, dies ist ausdrücklich für eine zugrunde liegende Begleiterkrankung indiziert.

    Hinweis: Ausnahmen von diesem Kriterium (Nr. 19) können von Fall zu Fall nach Diskussion und Vereinbarung zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Monitor gemacht werden.

20. Geplanter Eingriff in die Nebenschilddrüse während des Studienzeitraums.

21. Verwendung von Medikamenten oder Nährstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von CYP3A und/oder 5'-Diphosphoglucoronosyltransferase (UGT) modulieren, basierend auf dem VS 105-Stoffwechselweg:

    1. starke oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4 und/oder UGT innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Arzneimittel: Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Atazanavir, Erythromycin, Clarithromycin, Ranitidin, Cimetidin, Verapamil und Diltiazem ;
    2. jeder starke oder mäßige Induktor von CYP3A4 und/oder UGT innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Arzneimittel: Rifampicin, Rifabutin, Glukokortikoide, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

    Hinweis: Nach Ermessen des Prüfarztes kann der Studienapotheker und/oder der medizinische Betreuer die Medikamentenliste des Probanden überprüfen, um bei der Feststellung der Eignung in Bezug auf dieses Kriterium zu helfen (Nr. 21).

22. Probanden, die unter richterlicher Aufsicht, Vormundschaft oder Kuratorschaft stehen oder unter anderen medizinischen oder sozialen Bedingungen leiden, die möglicherweise die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, den Studienbesuchsplan oder die Studienbewertungen einzuhalten.
23. Blutspende oder erheblicher Blutverlust (d. h. > 500 ml) innerhalb von 56 Tagen vor Tag 1.
24. Plasma- oder Thrombozytenspende innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1.