Исследование по изучению безопасности, переносимости и фармакокинетики VS 105

Критерии включения:

Здоровые субъекты (части 1 и 2)

Приемлемые здоровые субъекты должны соответствовать всем следующим критериям качества для включения в это исследование:

1. Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет (включительно). Состояние здоровья, определяемое следователем, будет основываться на медицинской и хирургической истории, а также на полном медицинском осмотре, включая основные показатели жизнедеятельности, электрокардиограмму (ЭКГ) и результаты лабораторных анализов.
2. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 35 кг/м2 (включительно).

3. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть небеременными и некормящими, а также иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в 1-й день (если первоначальные результаты теста на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ] в сыворотке неопределенны, следует наблюдать следует провести тестирование). Женщины-субъекты детородного возраста (включая женщин в перименопаузе, у которых были менструальные кровотечения в течение 1 года) должны использовать метод контроля над рождаемостью, который исследователь считает подходящим (например, воздержание, методы двойного барьера, гормональные контрацептивы или партнер с вазэктомией). на весь срок судебного разбирательства. Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование соответствующих противозачаточных средств с момента скрининга и по крайней мере до 1 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата.

   Женщины считаются неспособными к деторождению, если они находятся в постменопаузе (определяется как аменорея в течение ≥12 месяцев с подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] ≥ 40 мМЕ/мл) или если они были стерилизованы хирургическим путем.

4. Субъекты мужского пола должны: воздерживаться от половых контактов, быть бесплодными или согласиться использовать метод контроля рождаемости, который исследователь считает подходящим (например, презерватив со спермицидом) с момента скрининга до 1 месяца после их последней дозы исследования. лекарство.
5. Некурящий (и не употребляющий другие табачные изделия или никотинсодержащие продукты), подтвержденный анамнезом (не употребляющий никотин в течение последних 6 месяцев) и отрицательный тест на котинин при скрининге и в первый день.
6. Способность понимать форму письменного информированного согласия (ICF) и предоставлять подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие, а также желание и возможность соблюдать требования протокола.

Субъекты гемодиализа (часть 3)

Подходящие субъекты с ESRD, требующие HD, должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы претендовать на зачисление в это исследование:

1. Субъект имеет терминальную стадию почечной недостаточности и находится на стабильном (определяемом как Kt/V ≥ 1,2 дважды в течение 3 месяцев скрининга) режиме ГД (назначается не менее 3 раз в неделю) в течение как минимум 3 месяцев до скрининга.
2. от 18 до 75 лет (включительно).
3. Кальций сыворотки: от 8,0 до 10,0 мг/дл; сывороточный фосфор: от 3,0 до 7,0 мг/дл; и иПТГ в сыворотке: от 200 до 1000 пг/мл (на момент скрининга).

4. Субъекты, которые получали другие аналоги рецептора витамина D (например, кальцитриол, парикальцитол [Земплар], доксеркальциферол [Гекторол]), должны выдержать 3-недельный период вымывания перед введением исследуемого препарата в День 1.

   Примечание: (1) Если требуется вымывание VDRA-терапии и/или цинакальцета, контрольный визит следует провести через 1 неделю после периода вымывания для контроля безопасности (как минимум, этот визит будет включать лабораторное исследование кальция с поправкой на альбумин; дополнительные оценки могут быть выполнены по усмотрению исследователя). (2) 3-недельная продолжительность вымывания может быть скорректирована в каждом конкретном случае после обсуждения и взаимного согласия между исследователем и медицинским наблюдателем.

5. ИМТ от 18 до 40 кг/м2 (включительно).

6. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть небеременными и некормящими, и иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке при скрининге и в 1-й день (если первоначальные результаты теста на ХГЧ в сыворотке неопределенны, необходимо провести последующее тестирование). Женщины-субъекты детородного возраста (включая женщин в перименопаузе, у которых были менструальные кровотечения в течение 1 года) должны использовать метод контроля над рождаемостью, который исследователь считает подходящим (например, воздержание, методы двойного барьера, гормональные контрацептивы или партнер с вазэктомией). на весь срок судебного разбирательства. Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование соответствующих противозачаточных средств с момента скрининга и до 1 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата.

   Женщины считаются неспособными к деторождению, если они находятся в постменопаузе (определяется как аменорея в течение ≥12 месяцев с подтвержденным уровнем ФСГ ≥ 40 мМЕ/мл) или если они были стерилизованы хирургическим путем.

7. Субъекты мужского пола должны: воздерживаться от половых контактов, быть бесплодными или согласиться использовать метод контроля рождаемости, который исследователь считает подходящим (например, презерватив со спермицидом) с момента скрининга до 1 месяца после их последней дозы исследования. лекарство.
8. Способность понимать письменную МКФ и предоставлять подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие, а также желание и возможность соблюдать требования протокола.
9. Считается клинически стабильным в отношении лежащей в основе почечной недостаточности, как определено исследователем и основано на медицинском обследовании, включающем сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторные анализы и ЭКГ.
10. Субъекты, которые нуждаются в одновременном приеме лекарств, должны иметь режим приема лекарств, который исследователь считает стабильным (например, никаких новых лекарств или значительных изменений в дозировках в течение 14 дней до введения исследуемого препарата в День 1; никаких изменений не ожидается во время проведения исследования). . Изменения лекарств у пациентов с БХ регулируются протоколами диализа, так что препараты, стимулирующие эритропоэз (ESA) и железо, могут быть изменены в зависимости от текущего состояния субъекта, стандарта практики диализного отделения и безопасности субъекта. Изменения в лекарствах могут быть разрешены по усмотрению исследователя.
11. Субъекты должны иметь удовлетворительный контроль артериального давления (по определению исследователя), а артериальное давление при скрининге должно быть ≤ 140/90 мм рт. ст. с повторными подтверждающими измерениями, разрешенными в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП) CRU.

Критерий исключения:

Субъекты гемодиализа (часть 3)

Субъекты, проходящие гемодиализ, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Получение терапии по очистке крови, отличной от гемодиализа.
2. Диализ через центральный венозный катетер.
3. Ожидается проведение упреждающей или плановой трансплантации почки в течение 6 месяцев после скрининга.
4. Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие женщины, а также мужчины, партнерши которых беременны или кормят грудью. Если результаты теста на ХГЧ в сыворотке неопределенны, необходимо провести последующее тестирование, чтобы определить соответствие требованиям.
5. История значительных желудочно-кишечных, печеночных, бронхо-легочных, неврологических, психиатрических, сердечно-сосудистых, эндокринологических, гематологических или аллергических заболеваний, метаболических нарушений, рака или цирроза или любых других нестабильных или впервые возникших медицинских состояний, которые, по мнению исследователя, могут представлять собой фактор риска для участия в исследовании или получения исследуемого препарата.
6. ЭКГ частота сердечных сокращений (ЧСС) <45 уд/мин или ЧСС >100 уд/мин; QTcF > 500 мс.
7. История получения или получения в настоящее время любого системного противоопухолевого (включая облучение) или иммуномодулирующего лечения (включая системные пероральные кортикостероиды) ≤ 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата или ожидается, что такое лечение потребуется в любое время в течение исследования. .
8. Субъекты, у которых была выраженная острая инфекция (например, грипп, местная инфекция, острые желудочно-кишечные симптомы) или любое другое клинически значимое заболевание в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. История серьезных желудочно-кишечных заболеваний (таких как язва желудка или двенадцатиперстной кишки), которые влияют на абсорбцию исследуемого препарата. Субъекты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе могут быть допущены, если нет признаков активного заболевания в течение 3 месяцев до 1-го дня или по усмотрению исследователя.
10. Любые подтвержденные серьезные аллергические реакции (анафилаксия или ангионевротический отек) на любой препарат или множественные лекарственные аллергии (неактивная сенная лихорадка допускается по усмотрению исследователя).
11. Любое клинически значимое сопутствующее заболевание или состояние (включая лечение таких состояний), которое может либо помешать, либо, по мнению исследователя, создать неприемлемый риск для субъекта.
12. Положительный тест при скрининге на гепатит В (HBsAg) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-АТ). Если субъект имеет положительные результаты теста на гепатит С (РНК HCV или HCVAb), но тесты функции печени в остальном не являются клинически значимыми, субъект может быть включен по усмотрению исследователя.
13. Любые другие клинически значимые отклонения в результатах лабораторных анализов при скрининге. В случае неопределенных или сомнительных результатов тесты, проведенные во время скрининга, могут быть повторены до первой дозы исследуемого препарата для подтверждения соответствия требованиям.
14. Лечение другим исследуемым препаратом или устройством в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
15. Положительный тест на наркотики и/или положительный тест на алкоголь при скрининге или в первый день.
16. История злоупотребления наркотиками или зависимости в течение 6 месяцев до скрининга.
17. История (в течение 3 месяцев скрининга) потребления алкоголя, превышающего в среднем 2 стандартных напитка в день (1 стандартный напиток = 10 граммов алкоголя). Употребление алкоголя будет запрещено, как минимум, в течение 48 часов до скрининга и от 48 часов до 48 часов после каждой дозы, а также в течение 48 часов до каждого запланированного визита.
18. Использование > 5 сигарет (или эквивалентного никотинсодержащего продукта) в день.

19. Использование следующего:

    1. любые назначенные лекарства или растительные лекарственные средства в течение 3 недель до первого приема, включая любые назначенные аналоги витамина D, цинакалцет, фосфатсвязывающие средства и другие средства, влияющие на уровни кальция в сыворотке и иПТГ. Исключения могут быть сделаны по усмотрению исследователя, включая субъектов, получающих стабильную дозу кальцимиметиков и/или фосфатсвязывающих средств в течение 3 месяцев до первой дозы;
    2. использование любых безрецептурных препаратов (включая витамины и добавки) в течение 2 недель до первого приема, если только это не указано специально для основного сопутствующего состояния.

    Примечание: исключения из этого критерия (№19) могут быть сделаны в каждом конкретном случае после обсуждения и согласования между исследователем и медицинским наблюдателем.

20. Запланированное вмешательство на паращитовидных железах в период исследования.

21. Использование лекарственных препаратов или питательных веществ, о которых известно, что они модулируют активность CYP3A и/или 5'-дифосфоглюкоронозилтрансферазы (UGT), в зависимости от метаболического пути VS 105:

    1. сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4 и/или UGT в течение 2 недель до введения первой дозы, включая, помимо прочего, следующие препараты: кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, атазанавир, эритромицин, кларитромицин, ранитидин, циметидин, верапамил и дилтиазем. ;
    2. любой сильный или умеренный индуктор CYP3A4 и/или UGT в течение 4 недель до введения первой дозы, включая, помимо прочего, следующие препараты: рифампицин, рифабутин, глюкокортикоиды, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный.

    Примечание: по усмотрению исследователя фармацевт исследования и/или медицинский наблюдатель могут просмотреть список лекарств субъекта, чтобы помочь в определении приемлемости в отношении этого критерия (№ 21).

22. Субъекты, находящиеся под судебным надзором, опекой или попечительством, или с другими медицинскими или социальными условиями, которые потенциально могут помешать способности субъекта соблюдать график учебных визитов или оценки исследования.
23. Донорство крови или значительная кровопотеря (т.е. > 500 мл) в течение 56 дней до 1-го дня.
24. Сдача плазмы или тромбоцитов в течение 14 дней до 1-го дня.