Un estudio para investigar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de VS 105

Criterios de inclusión:

Sujetos saludables (Partes 1 y 2)

Los sujetos sanos elegibles deben cumplir con todos los siguientes criterios para calificar para la inscripción en este estudio:

1. Sujetos masculinos y femeninos sanos entre 18 y 60 años de edad (inclusive). El estado de salud, según lo determine el investigador, se basará en el historial médico y quirúrgico, así como en un examen físico completo que incluya signos vitales, electrocardiograma (ECG) y resultados de pruebas de laboratorio.
2. Un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 35 kg/m2 (inclusive).

3. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando, y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en suero u orina negativa el día 1 (si los resultados iniciales de la prueba de gonadotropina coriónica humana [hCG] en suero son indeterminados, haga un seguimiento). se deben realizar pruebas). Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres perimenopáusicas que hayan tenido sangrado menstrual en el plazo de 1 año) deben usar un método anticonceptivo que el investigador considere apropiado (p. ej., abstinencia, métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales o pareja con vasectomía) durante toda la duración del juicio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la selección hasta al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio.

   Se considera que las mujeres no están en edad fértil si son posmenopáusicas (definidas como amenorreicas durante ≥12 meses con una hormona estimulante del folículo [FSH] confirmada ≥ 40 mUI/mL) o si han sido esterilizadas quirúrgicamente.

4. Los sujetos masculinos deben: abstenerse de tener relaciones sexuales, ser estériles o aceptar usar un método anticonceptivo que el investigador considere apropiado (p. ej., condón con espermicida) desde el momento de la selección hasta 1 mes después de la última dosis del estudio droga.
5. No fumador (y sin uso de otros productos que contengan tabaco o nicotina) según lo documentado por el historial (sin uso de nicotina en los últimos 6 meses) y una prueba de cotinina negativa en la selección y el día 1.
6. Capaz de comprender el formulario de consentimiento informado por escrito (ICF) y proporcionar consentimiento informado por escrito firmado y presenciado, así como dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Sujetos de hemodiálisis (Parte 3)

Los sujetos elegibles con ESRD que requieren HD deben cumplir con todos los siguientes criterios para calificar para la inscripción en este estudio:

1. El sujeto tiene enfermedad renal en etapa terminal y está en un régimen de HD estable (definido como Kt/V ≥ 1,2 en dos ocasiones dentro de los 3 meses anteriores a la selección) (recetado al menos 3 veces por semana) durante al menos 3 meses antes de la selección.
2. 18 a 75 años de edad (inclusive).
3. Calcio sérico: 8,0 a 10,0 mg/dL; fósforo sérico: 3,0 a 7,0 mg/dL; e iPTH sérica: 200 a 1000 pg/ml (en el momento de la selección).

4. Los sujetos que han estado recibiendo otros análogos de los receptores de vitamina D (p. ej., calcitriol, paricalcitol [Zemplar], doxercalciferol [Hectorol]) deben esperar un período de lavado de 3 semanas antes de la administración del fármaco del estudio el Día 1.

   Nota: (1) Si se requiere el lavado de la terapia con VDRA y/o cinacalcet, se debe realizar una visita de control 1 semana después del período de lavado para monitorear la seguridad (como mínimo, esta visita incluirá pruebas de laboratorio para el calcio corregido con albúmina; se pueden realizar evaluaciones adicionales a discreción del investigador). (2) La duración del lavado de 3 semanas puede ajustarse caso por caso tras la discusión y el acuerdo mutuo entre el investigador y el monitor médico.

5. Un IMC entre 18 y 40 kg/m2 (ambos inclusive).

6. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando, y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y el día 1 (si los resultados iniciales de la prueba de hCG en suero son indeterminados, se deben realizar pruebas de seguimiento). Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres perimenopáusicas que hayan tenido sangrado menstrual en el plazo de 1 año) deben usar un método anticonceptivo que el investigador considere apropiado (p. ej., abstinencia, métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales o pareja con vasectomía) durante toda la duración del juicio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la selección hasta 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio.

   Se considera que las mujeres no están en edad fértil si son posmenopáusicas (definidas como amenorreicas durante ≥12 meses con una FSH confirmada ≥ 40 mUI/mL) o si han sido esterilizadas quirúrgicamente.

7. Los sujetos masculinos deben: abstenerse de tener relaciones sexuales, ser estériles o aceptar usar un método anticonceptivo que el investigador considere apropiado (p. ej., condón con espermicida) desde el momento de la selección hasta 1 mes después de la última dosis del estudio droga.
8. Capaz de comprender el ICF escrito y proporcionar consentimiento informado por escrito firmado y presenciado, así como dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
9. Se considera clínicamente estable con respecto a la insuficiencia renal subyacente, según lo determinado por el investigador y en base a una evaluación médica que incluye un historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y ECG.
10. Los sujetos que necesitan medicamentos concurrentes deben tener un régimen de medicamentos que el investigador considere estable (p. ej., sin nuevos medicamentos o cambios significativos en la dosis dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio el Día 1; no se esperan cambios durante la realización del estudio) . Los cambios de medicamentos en sujetos en HD están sujetos a los protocolos del sitio de diálisis, de modo que los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) y el hierro se pueden cambiar según el estado actual del sujeto, el estándar de práctica de la unidad de diálisis y la seguridad del sujeto. Se pueden permitir cambios en los medicamentos a discreción del investigador.
11. Los sujetos deben tener un control satisfactorio de la presión arterial (según lo determine el investigador), y la presión arterial en la selección debe ser ≤ 140/90 mmHg con mediciones repetidas confirmatorias permitidas según los procedimientos operativos estándar (SOP) de la CRU.

Criterio de exclusión:

Sujetos de hemodiálisis (Parte 3)

Serán excluidos del estudio los sujetos en hemodiálisis que cumplan alguno de los siguientes criterios:

1. Recibir terapia de purificación de sangre que no sea hemodiálisis.
2. Diálisis a través de catéter venoso central.
3. Se espera que se someta a un trasplante renal preventivo o programado dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
4. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o lactantes, y sujetos masculinos cuyas parejas femeninas estén embarazadas o lactantes. Si los resultados de la prueba de embarazo de hCG sérica son indeterminados, se deben realizar pruebas de seguimiento para determinar la elegibilidad.
5. Antecedentes de enfermedades gastrointestinales, hepáticas, broncopulmonares, neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, endocrinológicas, hematológicas o alérgicas significativas, trastornos metabólicos, cáncer o cirrosis, o cualquier otra afección médica inestable o de aparición reciente que, en opinión del investigador, constituiría un factor de riesgo para la participación en el estudio o la recepción del fármaco del estudio.
6. Frecuencia cardíaca (FC) ECG <45 lpm o FC >100 lpm; QTcF >500ms.
7. Antecedentes de haber recibido o recibir actualmente cualquier tratamiento antineoplásico sistémico (incluida la radiación) o inmunomodulador (incluidos los corticosteroides orales sistémicos) ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio o se espera que dicho tratamiento sea necesario en cualquier momento durante el estudio .
8. Sujetos que hayan tenido una infección aguda significativa (p. ej., influenza, infección local, síntomas gastrointestinales agudos) o cualquier otra enfermedad clínicamente significativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Antecedentes de enfermedades gastrointestinales significativas (como úlceras gástricas o duodenales) que afecten la absorción del fármaco del estudio. Se pueden permitir sujetos con antecedentes de enfermedad gastrointestinal si no hay evidencia de enfermedad activa durante los 3 meses anteriores al día 1 o según el criterio del investigador.
10. Cualquier reacción alérgica significativa confirmada (anafilaxia o angioedema) contra cualquier medicamento, o alergias a múltiples medicamentos (la fiebre del heno no activa está permitida según el criterio del investigador).
11. Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (incluido el tratamiento de dichas afecciones) que podría interferir o, en opinión del investigador, representar un riesgo inaceptable para el sujeto.
12. Prueba positiva en Screening para Hepatitis B (HBsAg) o virus de inmunodeficiencia humana (HIV Ab). Si un sujeto tiene resultados positivos en las pruebas de hepatitis C (ARN del VHC o HCVAb) pero las pruebas de función hepática no son clínicamente significativas, el sujeto puede ser incluido a discreción del investigador.
13. Cualquier otra anomalía clínicamente significativa en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección. En el caso de resultados inciertos o cuestionables, las pruebas realizadas durante la selección pueden repetirse antes de la primera dosis del fármaco del estudio para confirmar la elegibilidad.
14. Tratamiento con otro estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la selección.
15. Prueba positiva de drogas de abuso y/o prueba positiva de alcohol en la selección o el día 1.
16. Antecedentes de abuso o adicción a las drogas en los 6 meses anteriores a la selección.
17. Antecedentes (dentro de los 3 meses previos a la selección) de consumo de alcohol superior a un promedio de 2 tragos estándar por día (1 trago estándar = 10 gramos de alcohol). Se prohibirá el consumo de alcohol, como mínimo, dentro de las 48 horas previas a la Selección, y desde las 48 horas anteriores hasta las 48 horas posteriores a cada dosis, y dentro de las 48 horas previas a cada visita programada.
18. Uso de > 5 cigarrillos (o producto equivalente que contenga nicotina) por día.

19. Uso de lo siguiente:

    1. cualquier medicamento recetado o remedio a base de hierbas dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis, incluidos los análogos de vitamina D recetados, cinacalcet, aglutinantes de fosfato y otros agentes que afectan los niveles séricos de calcio e iPTH. Se pueden hacer excepciones a discreción del investigador, incluidos sujetos con una dosis estable de calcimiméticos y/o quelantes de fosfato durante 3 meses antes de la primera dosis;
    2. uso de cualquier medicamento OTC (incluyendo vitaminas y suplementos) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, a menos que esté específicamente indicado para una condición concomitante subyacente.

    Nota: se pueden hacer excepciones a este criterio (n.° 19) caso por caso, luego de la discusión y el acuerdo entre el investigador y el monitor médico.

20. Intervención paratiroidea planificada durante el período de estudio.

21. Uso de medicamentos o nutrientes que se sabe que modulan la actividad de CYP3A y/o 5' difosfo glucoronosiltransferasa (UGT), según la vía metabólica VS 105:

    1. inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 y/o UGT dentro de las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis, incluidos, entre otros, los siguientes medicamentos: ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, atazanavir, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina, verapamilo y diltiazem ;
    2. cualquier inductor fuerte o moderado de CYP3A4 y/o UGT, dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis, incluidos, entre otros, los siguientes medicamentos: rifampicina, rifabutina, glucocorticoides, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan.

    Nota: a discreción del investigador, el farmacéutico del estudio y/o el monitor médico pueden revisar la lista de medicamentos del sujeto para ayudar con la determinación de elegibilidad con respecto a este criterio (#21).

22. Sujetos bajo supervisión judicial, tutela o curatela, o con otras condiciones médicas o sociales que podrían interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con el programa de visitas de estudio o las evaluaciones del estudio.
23. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre (es decir, > 500 ml) dentro de los 56 días anteriores al Día 1.
24. Donación de plasma o plaquetas dentro de los 14 días anteriores al Día 1.