Genetika Ehlers-Danlosova syndromu

Ehlers-Danlosův syndrom (EDS) je genetické onemocnění, které ovlivňuje syntézu a strukturu kolagenu, což vede k multisystémovému postižení pojivové tkáně s dvanácti různými podtypy. Klinické projevy EDS zahrnují hyperextenzibilitu kůže, křehkost kůže, hypermobilitu kloubů, svalovou hypotonii, snadnou tvorbu modřin a hypersenzitivitu žírných buněk. Nedávno jsme informovali o sérii případů pacientů s EDS s různými příznaky a symptomy. Většina z nich byla hodnocena spolu se svými rodiči na důkaz získaných nebo dědičných onemocnění kostí. Pozoruhodné je, že v 93 % našich případů alespoň jeden rodič měl klinicky zdokumentovaný důkaz EDS, což je genetická porucha, která narušuje strukturální integritu matrice kolagen/elastin. Většina rodičů nevěděla, že mají tuto genetickou poruchu a diagnóza byla poprvé stanovena na naší klinice. Naše předchozí studie pro přezkoumání zdravotních záznamů pacientů byla schválena IRB Boston University Medical Center. Máme přístup k pacientům s EDS z doporučení az kliniky doktora Holicka. Máme v plánu odebrat vzorky krve a slin od pacientů s EDS a jejich příbuzných pro tuto genetickou studii.

Genetické vyšetření u omezeného počtu našich pacientů ukázalo některé kauzativní variace. Například v jednom z našich případů byla pacientka hodnocena v externí nemocnici na kauzativní variantu v genech COL5A1, COL5A2, FKBP14 a TNXB, které byly negativní, ale později se zjistilo, že má kauzativní variantu inhibitoru serpinové peptidázy, klad F, člen 1 (SERPINF1) gen. Příčinná variace v genu SERPINF1 byla spojena se syndromem překrytí osteogenesis imperfecta (OI) /EDS a mutace v tomto genu způsobuje typ VI OI.

Vysoce variabilní klinický obraz pacientů s hypermobilitou a klinickými příznaky EDS podnítil snahu o klasifikaci pacientů s EDS do homogennějších skupin, které mohou pomoci při diagnostice a léčbě. To vedlo k vytvoření 14 typů (včetně 6 hlavních typů a 8 vedlejších typů). Tato klasifikace uznává přítomnost „jiných“ včetně „nespecifikovaných“ forem, čímž je zřejmé, že klinická a genetická heterogenita EDS nemohla být touto klasifikací plně zachycena. Existuje mnoho zpráv o pacientech s dědičnými poruchami pojivové tkáně, kteří mají překrývající se klinické projevy EDS, ale nesplňují diagnostická kritéria.

Po desetiletí zůstával genetický základ dědičných poruch pojivové tkáně velkou neznámou. Vzestup molekulární genetiky a její pokrok v sekvenování nové generace odemkl dveře, které nadále vedou k velkým pokrokům v pochopení genů, které způsobují mnoho genetických poruch.

Hodnocení subjektů s těmito stavy často zahrnuje molekulární testování, které má důležité poradenské, terapeutické a někdy i právní důsledky. Přesná molekulární diagnóza může poskytnout základ pro poradenství ohledně prognózy a možností reprodukce. Bylo prokázáno, že přesná genetická diagnostika poskytuje pacientům a jejich rodinám psychologické výhody. Abychom usnadnili sekvenování více genů způsobujících některé běžné formy těchto dědičných stavů, navrhli jsme tuto genetickou studii, abychom získali data pro genetické variace EDS sekvenováním nové generace. Sekvenační panel nové generace může mít hodnotu při vedení budoucích klinických cest pro genetickou diagnostiku v EDS. Plánujeme nábor pacientů s EDS a jejich příbuzných pro genetické testování. Plánujeme také předložit grant NIH pro tento účel a poskytnout požadovaná předběžná data prostřednictvím tohoto pilotního grantu o genetické variaci EDS.

Primárním cílem je porovnat genetické variace u pacientů s EDS s jejich příbuznými. Očekáváme, že najdeme některé genetické variace, které mohou vysvětlit klinické příznaky a symptomy u pacientů s EDS.

Sekundárním cílem je poskytnout nový testovací panel na jediné diagnostické platformě pro EDS. Po provedení sekvenování nové generace plánujeme navrhnout genetický panel pro EDS.

Třetím cílem bude zjistit, zda mohou být sliny stejně dobrým a spolehlivým zdrojem DNA pro genetické testování jako DNA získaná z krve.