Genetyka zespołu Ehlersa-Danlosa

Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) to choroba genetyczna, która wpływa na syntezę i strukturę kolagenu, powodując zajęcie wieloukładowej tkanki łącznej z dwunastoma różnymi podtypami. Objawy kliniczne EDS obejmują nadmierną rozciągliwość skóry, kruchość skóry, nadmierną ruchomość stawów, hipotonię mięśniową, łatwe powstawanie siniaków i nadwrażliwość mastocytów. Niedawno opisaliśmy serię przypadków pacjentów z EDS z różnymi oznakami i objawami. Większość została oceniona wraz z rodzicami pod kątem nabytych lub dziedzicznych chorób kości. Niezwykłe jest to, że w 93% naszych przypadków co najmniej jeden rodzic miał klinicznie udokumentowane dowody na EDS, zaburzenie genetyczne, które zagraża integralności strukturalnej macierzy kolagenu / elastyny. Większość rodziców nie wiedziała, że ​​ma to zaburzenie genetyczne, a diagnoza została postawiona po raz pierwszy w naszej klinice. Nasze poprzednie badanie dotyczące przeglądu dokumentacji medycznej pacjenta zostało zatwierdzone przez IRB Boston University Medical Center. Mamy dostęp do pacjentów EDS ze skierowań oraz z kliniki dr Holicka. Planujemy pobrać próbki krwi i śliny od pacjentów z EDS i ich krewnych do tego badania genetycznego.

Ocena genetyczna u ograniczonej liczby naszych pacjentów wykazała pewne zróżnicowanie przyczynowe. Na przykład w jednym z naszych przypadków pacjentka została oceniona w szpitalu zewnętrznym pod kątem wariantu sprawczego w genach COL5A1, COL5A2, FKBP14 i TNXB, które były negatywne, ale później stwierdzono, że ma wariant sprawczy w serpinowym inhibitorze peptydazy, klad F, gen członka 1 (SERPINF1). Przyczynowa zmienność genu SERPINF1 została powiązana z zespołem nakładania się osteogenesis imperfecta (OI) /EDS, a mutacja w tym genie powoduje OI typu VI.

Wysoce zróżnicowana prezentacja kliniczna pacjentów z hipermobilnością i objawami klinicznymi EDS skłoniła do podjęcia próby sklasyfikowania pacjentów z EDS w bardziej jednorodne grupy, które mogą pomóc w diagnozowaniu i leczeniu. Doprowadziło to do powstania 14 typów (w tym 6 głównych i 8 podrzędnych). Klasyfikacja ta uznaje obecność „innych”, w tym form „nieokreślonych”, wyjaśniając, że kliniczna i genetyczna heterogeniczność EDS nie może być w pełni uchwycona przez tę klasyfikację. Rzeczywiście, istnieje wiele doniesień o pacjentach z dziedzicznymi zaburzeniami tkanki łącznej, które mają nakładające się objawy kliniczne EDS, ale nie spełniają kryteriów diagnostycznych.

Przez dziesięciolecia podłoże genetyczne dziedzicznych zaburzeń tkanki łącznej pozostawało w dużej mierze nieznane. Rozwój genetyki molekularnej i jej postępy w sekwencjonowaniu nowej generacji otworzyły drzwi, które nadal prowadzą do znacznych postępów w zrozumieniu genów sprawczych wielu zaburzeń genetycznych.

Ocena pacjentów z tymi schorzeniami często obejmuje badania molekularne, które mają ważne implikacje doradcze, terapeutyczne, a czasem prawne. Dokładna diagnoza molekularna może stanowić podstawę poradnictwa dotyczącego rokowania i możliwości rozrodczych. Wykazano, że dokładna diagnoza genetyczna zapewnia korzyści psychologiczne pacjentom i ich rodzinom. Aby ułatwić sekwencjonowanie wielu genów powodujących niektóre z powszechnych postaci tych dziedzicznych schorzeń, zaprojektowaliśmy to badanie genetyczne w celu uzyskania danych dotyczących genetycznych odmian EDS przez sekwencjonowanie nowej generacji. Panel sekwencjonowania nowej generacji może być wartościowy w kierowaniu przyszłymi ścieżkami klinicznymi dla diagnostyki genetycznej w EDS. Planujemy rekrutację pacjentów z EDS i ich bliskich do badań genetycznych. Planujemy również złożyć w tym celu grant NIH i dostarczyć wymagane wstępne dane za pośrednictwem tego grantu pilotażowego na temat zmienności genetycznej EDS.

Głównym celem jest porównanie zmienności genetycznej pacjentów z EDS z ich krewnymi. Spodziewamy się znaleźć pewne wariacje genetyczne, które mogą wyjaśnić objawy kliniczne u pacjentów z EDS.

Celem drugorzędnym jest dostarczenie nowatorskiego panelu testowego na jednej platformie diagnostycznej dla EDS. Po przeprowadzeniu sekwencjonowania nowej generacji planujemy zaprojektować panel genetyczny dla EDS.

Trzecim celem będzie ustalenie, czy ślina może być równie dobrym i wiarygodnym źródłem DNA do testów genetycznych, jak DNA uzyskane z krwi.