Genetik des Ehlers-Danlos-Syndroms

Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) ist eine genetische Erkrankung, die die Kollagensynthese und -struktur beeinflusst, was zu einer multisystemischen Beteiligung des Bindegewebes mit zwölf verschiedenen Subtypen führt. Zu den klinischen Manifestationen von EDS gehören Hautüberdehnbarkeit, Hautbrüchigkeit, Gelenküberbeweglichkeit, Muskelhypotonie, leichte Blutergüsse und Mastzellenüberempfindlichkeit. Wir haben kürzlich über eine Fallserie von EDS-Patienten mit unterschiedlichen Anzeichen und Symptomen berichtet. Die meisten wurden zusammen mit ihren Eltern auf Hinweise auf erworbene oder erbliche Knochenerkrankungen untersucht. Bemerkenswert ist, dass in 93 % unserer Fälle mindestens ein Elternteil klinisch dokumentierte Beweise für EDS hatte, eine genetische Störung, die die strukturelle Integrität der Kollagen/Elastin-Matrix beeinträchtigt. Die meisten Eltern wussten nicht, dass sie diese genetische Störung hatten, und die Diagnose wurde zum ersten Mal in unserer Klinik gestellt. Unsere frühere Studie zur Überprüfung der Krankenakten von Patienten wurde vom IRB des Boston University Medical Center genehmigt. Wir haben Zugang zu EDS-Patienten von Überweisungen und von der Klinik von Dr. Holick. Wir planen, Blut- und Speichelproben von EDS-Patienten und ihren Angehörigen für diese genetische Studie zu sammeln.

Die genetische Untersuchung bei einer begrenzten Anzahl unserer Patienten zeigte einige ursächliche Variationen. In einem unserer Fälle wurde die Patientin beispielsweise in einem externen Krankenhaus auf eine ursächliche Variante in den Genen COL5A1, COL5A2, FKBP14 und TNXB untersucht, die negativ waren, aber später wurde festgestellt, dass sie eine ursächliche Variante des Serpin-Peptidase-Inhibitors hatte. Klade F, Mitglied 1 (SERPINF1)-Gen. Eine ursächliche Variation im SERPINF1-Gen wurde mit dem Osteogenesis imperfecta (OI) /EDS-Überlappungssyndrom in Verbindung gebracht, und die Mutation in diesem Gen verursacht Typ-VI-OI.

Das sehr variable klinische Erscheinungsbild von Patienten mit Hypermobilität und klinischen Anzeichen für EDS veranlasste den Versuch, Patienten mit EDS in homogenere Gruppen einzuteilen, die bei Diagnose und Behandlung hilfreich sein können. Dies führte zur Einrichtung von 14 Typen (darunter 6 Haupttypen und 8 Nebentypen). Diese Klassifikation erkennt das Vorhandensein von „anderen“ einschließlich „nicht spezifizierter“ Formen an und macht deutlich, dass die klinische und genetische Heterogenität von EDS von dieser Klassifikation nicht vollständig erfasst werden kann. Tatsächlich gibt es zahlreiche Berichte von Patienten mit erblichen Bindegewebserkrankungen, die sich überschneidende klinische Manifestationen von EDS aufweisen, aber die diagnostischen Kriterien nicht erfüllen.

Jahrzehntelang waren die genetischen Grundlagen erblicher Bindegewebserkrankungen weitgehend unbekannt. Der Aufstieg der Molekulargenetik und ihre Fortschritte bei der Sequenzierung der nächsten Generation haben Türen geöffnet, die weiterhin zu großen Fortschritten beim Verständnis der ursächlichen Gene für viele genetische Störungen führen.

Die Bewertung von Patienten mit diesen Erkrankungen umfasst häufig molekulare Tests, die wichtige beratende, therapeutische und manchmal rechtliche Implikationen haben. Eine genaue molekularbiologische Diagnose kann die Grundlage für eine Beratung bezüglich Prognose und Fortpflanzungsmöglichkeiten bilden. Es hat sich gezeigt, dass eine genaue genetische Diagnose psychologische Vorteile für Patienten und ihre Familien bietet. Um die Sequenzierung mehrerer Gene zu erleichtern, die einige der häufigsten Formen dieser Erbkrankheiten verursachen, haben wir diese genetische Studie entwickelt, um Daten für die genetischen Variationen von EDS durch Sequenzierung der nächsten Generation zu erhalten. Das Sequenzierungspanel der nächsten Generation kann bei der Führung zukünftiger klinischer Wege für die genetische Diagnose bei EDS von Nutzen sein. Wir planen, EDS-Patienten und ihre Angehörigen für Gentests zu rekrutieren. Wir planen auch, zu diesem Zweck ein NIH-Stipendium einzureichen und durch dieses Pilotstipendium die erforderlichen vorläufigen Daten über die genetische Variation von EDS bereitzustellen.

Primäres Ziel ist es, genetische Variationen bei EDS-Patienten mit ihren Verwandten zu vergleichen. Wir erwarten, einige genetische Variationen zu finden, die klinische Anzeichen und Symptome bei EDS-Patienten erklären können.

Das sekundäre Ziel ist die Bereitstellung eines neuartigen Testpanels auf einer einzigen diagnostischen Plattform für EDS. Nach der Durchführung der Sequenzierung der nächsten Generation planen wir, ein genetisches Panel für EDS zu entwerfen.

Ein drittes Ziel wird es sein festzustellen, ob Speichel eine ebenso gute und zuverlässige DNA-Quelle für Gentests sein kann wie aus Blut gewonnene DNA.