Genética del Síndrome de Ehlers-Danlos

El síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es una enfermedad genética que afecta la síntesis y la estructura del colágeno, lo que da como resultado una afectación multisistémica del tejido conectivo con doce subtipos diferentes. Las manifestaciones clínicas del SED incluyen hiperextensibilidad de la piel, fragilidad de la piel, hiperlaxitud articular, hipotonía muscular, hematomas fáciles e hipersensibilidad de los mastocitos. Recientemente informamos una serie de casos de pacientes con SED con diferentes signos y síntomas. La mayoría fueron evaluados junto con sus padres en busca de evidencia de enfermedades óseas adquiridas o heredadas. Lo que es notable es que el 93% de nuestros casos, al menos uno de los padres tenía evidencia clínicamente documentada de EDS, un trastorno genético que compromete la integridad estructural de la matriz de colágeno/elastina. La mayoría de los padres desconocían que padecían este trastorno genético y el diagnóstico se realizó por primera vez en nuestra clínica. Nuestro estudio anterior para revisar los registros médicos de los pacientes fue aprobado por el IRB del Centro Médico de la Universidad de Boston. Tenemos acceso a pacientes con EDS de referencias y de la clínica del Dr. Holick. Planeamos recolectar muestras de sangre y saliva de pacientes con SED y sus familiares para este estudio genético.

La evaluación genética en un número limitado de nuestros pacientes mostró algunas variaciones causales. Por ejemplo, en uno de nuestros casos, la paciente fue evaluada en un hospital externo por una variante causal en los genes COL5A1, COL5A2, FKBP14 y TNXB, que fueron negativos, pero luego se encontró que tenía una variante causal en el inhibidor de la serpina peptidasa, clado F, gen miembro 1 (SERPINF1). Una variación causal en el gen SERPINF1 se ha asociado con el síndrome de superposición de osteogénesis imperfecta (OI)/EDS y la mutación en este gen causa OI tipo VI.

La presentación clínica altamente variable de los pacientes con hiperlaxitud y signos clínicos de SED impulsó un esfuerzo por clasificar a los pacientes con SED en grupos más homogéneos que puedan ayudar en el diagnóstico y el tratamiento. Esto resultó en el establecimiento de 14 tipos (incluye 6 tipos principales y 8 tipos menores). Esta clasificación reconoce la presencia de "otros", incluidas las formas "no especificadas", lo que deja en claro que la heterogeneidad clínica y genética del SED no puede ser capturada completamente por esa clasificación. De hecho, ha habido numerosos informes de pacientes con trastornos hereditarios del tejido conectivo, que tienen manifestaciones clínicas superpuestas de SED, pero que no cumplen los criterios de diagnóstico.

Durante décadas, la base genética de los trastornos hereditarios del tejido conjuntivo se desconocía en gran medida. El auge de la genética molecular y sus avances en la secuenciación de próxima generación han abierto puertas que continúan conduciendo a importantes avances en la comprensión de los genes causantes de muchos trastornos genéticos.

La evaluación de sujetos con estas condiciones a menudo incluye pruebas moleculares que tienen importantes implicaciones de asesoramiento, terapéuticas y, a veces, legales. Un diagnóstico molecular preciso puede proporcionar la base para el asesoramiento sobre el pronóstico y las opciones reproductivas. Se ha demostrado que un diagnóstico genético preciso proporciona beneficios psicológicos a los pacientes y sus familias. Para facilitar la secuenciación de múltiples genes que causan algunas de las formas comunes de estas condiciones hereditarias, hemos diseñado este estudio genético para obtener datos de las variaciones genéticas de EDS mediante la secuenciación de próxima generación. El panel de secuenciación de próxima generación puede ser valioso para guiar futuras vías clínicas para el diagnóstico genético en EDS. Planeamos reclutar pacientes con EDS y sus familiares para pruebas genéticas. También planeamos presentar una subvención NIH para este propósito y proporcionar los datos preliminares requeridos a través de esta subvención piloto sobre la variación genética de EDS.

El objetivo principal es comparar las variaciones genéticas en pacientes con SED con sus familiares. Esperamos encontrar algunas variaciones genéticas que puedan explicar los signos y síntomas clínicos en pacientes con SED.

El objetivo secundario es proporcionar un panel de prueba novedoso en una única plataforma de diagnóstico para EDS. Después de realizar la secuenciación de próxima generación, planeamos diseñar un panel genético para EDS.

Un tercer objetivo será determinar si la saliva puede ser una fuente de ADN tan buena y fiable para las pruebas genéticas como el ADN obtenido de la sangre.