Genética da Síndrome de Ehlers-Danlos

A Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) é uma doença genética que afeta a síntese e a estrutura do colágeno, resultando no envolvimento multissistêmico do tecido conjuntivo com doze subtipos diferentes. As manifestações clínicas da SDE incluem hiperextensibilidade da pele, fragilidade da pele, hipermobilidade articular, hipotonia muscular, hematomas fáceis e hipersensibilidade dos mastócitos. Recentemente, relatamos uma série de casos de pacientes com SDE com diferentes sinais e sintomas. A maioria foi avaliada junto com seus pais quanto à evidência de doenças ósseas adquiridas ou hereditárias. O que é notável é que em 93% dos nossos casos, pelo menos um dos pais tinha evidências clinicamente documentadas de EDS, um distúrbio genético que compromete a integridade estrutural da matriz de colágeno/elastina. A maioria dos pais desconhecia que tinha esta doença genética e o diagnóstico foi feito pela primeira vez na nossa clínica. Nosso estudo anterior para revisar os registros médicos do paciente foi aprovado pelo IRB do Centro Médico da Universidade de Boston. Temos acesso a pacientes com EDS por encaminhamentos e pela clínica do Dr. Holick. Planejamos coletar amostras de sangue e saliva de pacientes com EDS e seus parentes para este estudo genético.

A avaliação genética em número limitado de nossos pacientes mostrou algumas variações causais. Por exemplo, em um de nossos casos, a paciente foi avaliada em um hospital externo para uma variante causal nos genes COL5A1, COL5A2, FKBP14 e TNXB, que foram negativos, mas posteriormente descobriu-se que ela tinha uma variante causal no inibidor da serpina peptidase, gene do clado F, membro 1 (SERPINF1). Uma variação causal no gene SERPINF1 tem sido associada à síndrome de sobreposição osteogênese imperfeita (OI)/EDS e a mutação nesse gene causa OI tipo VI.

A apresentação clínica altamente variável de pacientes com hipermobilidade e sinais clínicos de SDE levou a um esforço para classificar os pacientes com SED em grupos mais homogêneos que podem auxiliar no diagnóstico e tratamento. Isso resultou no estabelecimento de 14 tipos (incluindo 6 tipos principais e 8 tipos secundários). Esta classificação reconhece a presença de "outros", incluindo formas "não especificadas", deixando claro que a heterogeneidade clínica e genética da SDE não pode ser totalmente capturada por essa classificação. De fato, existem numerosos relatos de pacientes com distúrbios hereditários do tecido conjuntivo, que têm manifestações clínicas sobrepostas de SED, mas não preenchem os critérios diagnósticos.

Durante décadas, a base genética das doenças hereditárias do tecido conjuntivo permaneceu amplamente desconhecida. A ascensão da genética molecular e seus avanços no sequenciamento de próxima geração abriram portas que continuam a levar a grandes avanços na compreensão dos genes causadores de muitos distúrbios genéticos.

A avaliação de indivíduos com essas condições geralmente inclui testes moleculares que têm importantes implicações de aconselhamento, terapêuticas e, às vezes, legais. Um diagnóstico molecular preciso pode fornecer a base para aconselhamento sobre prognóstico e opções reprodutivas. O diagnóstico genético preciso demonstrou fornecer benefícios psicológicos aos pacientes e suas famílias. A fim de facilitar o sequenciamento de vários genes que causam algumas das formas comuns dessas condições hereditárias, projetamos este estudo genético para obter dados para as variações genéticas de EDS por sequenciamento de próxima geração. O painel de sequenciamento de próxima geração pode ser valioso para orientar futuros caminhos clínicos para o diagnóstico genético na EDS. Planejamos recrutar pacientes com EDS e seus parentes para testes genéticos. Também planejamos enviar uma bolsa do NIH para esse fim e fornecer os dados preliminares necessários por meio dessa bolsa-piloto sobre a variação genética da EDS.

O objetivo principal é comparar as variações genéticas em pacientes com SED com seus parentes. Esperamos encontrar algumas variações genéticas que possam explicar os sinais e sintomas clínicos em pacientes com SDE.

O objetivo secundário é fornecer um novo painel de teste em uma única plataforma de diagnóstico para EDS. Depois de realizar o sequenciamento de próxima geração, planejamos projetar um painel genético para EDS.

Um terceiro objetivo será determinar se a saliva pode ser uma fonte tão boa e confiável de DNA para testes genéticos quanto o DNA obtido do sangue.