Ehlers-Danlosin oireyhtymän genetiikka

Ehlers-Danlosin oireyhtymä (EDS) on geneettinen sairaus, joka vaikuttaa kollageenisynteesiin ja -rakenteeseen, mikä johtaa monisysteemiseen sidekudosvaurioon, jossa on kaksitoista eri alatyyppiä. EDS:n kliinisiä ilmenemismuotoja ovat ihon liikavenyvyys, ihon hauraus, nivelten liikaliikkuvuus, lihasten hypotonia, helppo mustelma ja syöttösolujen yliherkkyys. Raportoimme äskettäin tapaussarjasta EDS-potilaita, joilla oli erilaisia ​​merkkejä ja oireita. Useimmat arvioitiin yhdessä heidän vanhempiensa kanssa hankittujen tai perinnöllisten luusairauksien varalta. Merkittävää on, että 93 prosentissa tapauksistamme ainakin yhdellä vanhemmalla oli kliinisesti dokumentoituja todisteita EDS:stä geneettisestä häiriöstä, joka vaarantaa kollageeni/elastiinimatriisin rakenteellisen eheyden. Suurin osa vanhemmista ei tiennyt, että heillä oli tämä geneettinen sairaus, ja diagnoosi tehtiin ensimmäistä kertaa klinikallamme. Bostonin yliopiston lääketieteellisen keskuksen IRB hyväksyi edellinen tutkimuksemme potilaiden sairauskertomusten tarkistamisesta. Meillä on pääsy EDS-potilaille lähetteiden kautta ja tohtori Holickin klinikalta. Aiomme kerätä veri- ja sylkinäytteet EDS-potilailta ja heidän omaisilta tätä geneettistä tutkimusta varten.

Geneettinen arviointi rajoitetulla määrällä potilaitamme osoitti joitakin syy-vaihteluita. Esimerkiksi yksi tapauksistamme potilas arvioitiin ulkopuolisessa sairaalassa COL5A1-, COL5A2-, FKBP14- ja TNXB-geenien kausatiivisen muunnelman varalta, jotka olivat negatiivisia, mutta myöhemmin potilaalla havaittiin aiheuttava variantti serpiinipeptidaasi-inhibiittorissa. kladi F, jäsen 1 (SERPINF1) -geeni. SERPINF1-geenin aiheuttama vaihtelu on liitetty osteogenesis imperfecta (OI) /EDS-päällekkäisyysoireyhtymään, ja tämän geenin mutaatio aiheuttaa tyypin VI OI:n.

EDS:n liikaliikkuvuutta ja kliinisiä oireita omaavien potilaiden erittäin vaihteleva kliininen esitys sai aikaan yritystä luokitella EDS-potilaat homogeenisempiin ryhmiin, jotka voivat auttaa diagnoosissa ja hoidossa. Tämä johti 14 tyypin perustamiseen (mukaan lukien 6 päätyyppiä ja 8 sivutyyppiä). Tämä luokittelu tunnustaa "muiden" esiintymisen, mukaan lukien "määrittelemättömät" muodot, mikä tekee selväksi, että EDS:n kliinistä ja geneettistä heterogeenisyyttä ei voida täysin ottaa huomioon kyseisellä luokittelulla. On todellakin ollut lukuisia raportteja potilaista, joilla on perinnöllisiä sidekudossairauksia, joilla on päällekkäisiä EDS:n kliinisiä ilmenemismuotoja, mutta jotka eivät täytä diagnostisia kriteerejä.

Vuosikymmenien ajan perinnöllisten sidekudossairauksien geneettinen perusta oli pysynyt suurelta osin tuntemattomana. Molekyyligenetiikan nousu ja sen edistyminen seuraavan sukupolven sekvensoinnissa on avannut ovia, jotka johtavat edelleen merkittäviin edistysaskeliin monien geneettisten häiriöiden aiheuttavien geenien ymmärtämisessä.

Näitä sairauksia sairastavien koehenkilöiden arviointiin kuuluu usein molekyylitestaus, jolla on tärkeitä neuvonta-, terapeuttisia ja joskus oikeudellisia vaikutuksia. Tarkka molekyylidiagnoosi voi tarjota perustan ennustetta ja lisääntymisvaihtoehtoja koskevalle neuvonnalle. Tarkan geneettisen diagnoosin on osoitettu tarjoavan psykologisia etuja potilaille ja heidän perheilleen. Helpottaaksemme useiden näiden perinnöllisten tilojen yleisiä muotoja aiheuttavien geenien sekvensointia, olemme suunnitelleet tämän geneettisen tutkimuksen saadaksemme tietoa EDS:n geneettisistä muunnelmista seuraavan sukupolven sekvensoinnilla. Seuraavan sukupolven sekvensointipaneeli voi olla arvokas ohjaamaan tulevia kliinisiä polkuja geneettiselle diagnoosille EDS:ssä. Suunnittelemme rekrytoimaan EDS-potilaita ja heidän omaisiaan geenitestaukseen. Suunnittelemme myös lähettävämme NIH-apurahaa tähän tarkoitukseen ja toimittavamme tarvittavat alustavat tiedot tämän pilottiapurahan kautta EDS:n geneettisestä variaatiosta.

Ensisijaisena tavoitteena on verrata EDS-potilaiden geneettisiä variaatioita heidän sukulaisiinsa. Odotamme löytävämme joitain geneettisiä muunnelmia, jotka voivat selittää kliiniset merkit ja oireet EDS-potilailla.

Toissijaisena tavoitteena on tarjota uusi testipaneeli yhdelle diagnostiselle alustalle EDS:lle. Seuraavan sukupolven sekvensoinnin jälkeen aiomme suunnitella geneettisen paneelin EDS:lle.

Kolmas tavoite on selvittää, voiko sylki olla yhtä hyvä ja luotettava DNA-lähde geneettiseen testaukseen kuin verestä saatu DNA.