Genetica della sindrome di Ehlers-Danlos

La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) è una malattia genetica che colpisce la sintesi e la struttura del collagene con conseguente coinvolgimento del tessuto connettivo multisistemico con dodici diversi sottotipi. Le manifestazioni cliniche dell'EDS includono iperestensibilità cutanea, fragilità cutanea, ipermobilità articolare, ipotonia muscolare, facilità alle ecchimosi e ipersensibilità dei mastociti. Recentemente abbiamo riportato una serie di casi di pazienti affetti da EDS con diversi segni e sintomi. La maggior parte è stata valutata insieme ai genitori per l'evidenza di malattie ossee acquisite o ereditarie. Ciò che è notevole è che nel 93% dei nostri casi almeno un genitore aveva prove clinicamente documentate di EDS, una malattia genetica che compromette l'integrità strutturale della matrice di collagene/elastina. La maggior parte dei genitori non sapeva di avere questa malattia genetica e la diagnosi è stata fatta per la prima volta nella nostra clinica. Il nostro precedente studio per la revisione delle cartelle cliniche del paziente è stato approvato dall'IRB del Boston University Medical Center. Abbiamo accesso ai pazienti affetti da EDS dagli invii e dalla clinica del dottor Holick. Abbiamo in programma di raccogliere i campioni di sangue e saliva dai pazienti EDS e dai loro parenti per questo studio genetico.

La valutazione genetica in un numero limitato di nostri pazienti ha mostrato alcune variazioni causali. Ad esempio, in uno dei nostri casi la paziente è stata valutata in un ospedale esterno per una variante causale nei geni COL5A1, COL5A2, FKBP14 e TNXB, che erano negativi, ma in seguito è stata riscontrata una variante causale nell'inibitore della peptidasi della serpina, gene clade F, membro 1 (SERPINF1). Una variazione causale nel gene SERPINF1 è stata associata alla sindrome da sovrapposizione osteogenesi imperfetta (OI)/EDS e la mutazione in questo gene causa OI di tipo VI.

La presentazione clinica altamente variabile dei pazienti con ipermobilità e segni clinici per EDS ha spinto uno sforzo per classificare i pazienti con EDS in gruppi più omogenei che possono aiutare nella diagnosi e nella gestione. Ciò ha portato alla creazione di 14 tipi (inclusi 6 tipi principali e 8 tipi minori). Questa classificazione riconosce la presenza di "altri" comprese le forme "non specificate", chiarendo che l'eterogeneità clinica e genetica dell'EDS non può essere completamente catturata da tale classificazione. In effetti, ci sono state numerose segnalazioni di pazienti con disturbi ereditari del tessuto connettivo, che hanno manifestazioni cliniche sovrapposte di EDS, ma non soddisfano i criteri diagnostici.

Per decenni, le basi genetiche delle malattie ereditarie del tessuto connettivo erano rimaste in gran parte sconosciute. L'ascesa della genetica molecolare e i suoi progressi nel sequenziamento di nuova generazione ha aperto porte che continuano a portare a importanti progressi nella comprensione dei geni responsabili di molte malattie genetiche.

La valutazione dei soggetti con queste condizioni spesso include test molecolari che hanno importanti implicazioni di consulenza, terapeutiche e talvolta legali. Un'accurata diagnosi molecolare può fornire la base per la consulenza relativa alla prognosi e alle opzioni riproduttive. È stato dimostrato che una diagnosi genetica accurata fornisce benefici psicologici ai pazienti e alle loro famiglie. Al fine di facilitare il sequenziamento di più geni che causano alcune delle forme comuni di queste condizioni ereditarie, abbiamo progettato questo studio genetico per ottenere dati per le variazioni genetiche dell'EDS mediante il sequenziamento di nuova generazione. Il pannello di sequenziamento di nuova generazione può essere utile per guidare i futuri percorsi clinici per la diagnosi genetica nell'EDS. Abbiamo in programma di reclutare pazienti con EDS e i loro parenti per i test genetici. Abbiamo anche in programma di presentare una sovvenzione NIH per questo scopo e fornire i dati preliminari richiesti attraverso questa sovvenzione pilota sulla variazione genetica dell'EDS.

L'obiettivo principale è confrontare le variazioni genetiche nei pazienti con EDS con i loro parenti. Ci aspettiamo di trovare alcune variazioni genetiche che possano spiegare segni e sintomi clinici nei pazienti con EDS.

L'obiettivo secondario è fornire un nuovo pannello di test su un'unica piattaforma diagnostica per EDS. Dopo aver eseguito il sequenziamento di nuova generazione, prevediamo di progettare un pannello genetico per EDS.

Un terzo obiettivo sarà determinare se la saliva può essere una fonte di DNA buona e affidabile per i test genetici quanto il DNA ottenuto dal sangue.