Генетика синдрома Элерса-Данлоса

Синдром Элерса-Данлоса (СЭД) представляет собой генетическое заболевание, которое влияет на синтез и структуру коллагена, что приводит к мультисистемному поражению соединительной ткани двенадцати различных подтипов. Клинические проявления СЭД включают повышенную растяжимость кожи, хрупкость кожи, гипермобильность суставов, мышечную гипотонию, легкое образование синяков и гиперчувствительность тучных клеток. Недавно мы сообщили о серии случаев пациентов с СЭД с различными признаками и симптомами. Большинство из них были обследованы вместе с родителями на наличие приобретенных или наследственных заболеваний костей. Что примечательно, так это то, что в 93% наших случаев по крайней мере у одного родителя были клинически подтвержденные доказательства СЭД — генетического заболевания, которое ставит под угрозу структурную целостность коллагеново-эластинового матрикса. Большинство родителей не знали, что у них есть это генетическое заболевание, и диагноз был поставлен впервые в нашей клинике. Наше предыдущее исследование по изучению медицинских карт пациентов было одобрено IRB Медицинского центра Бостонского университета. У нас есть доступ к пациентам с СЭД по направлениям и из клиники доктора Холика. Мы планируем собрать образцы крови и слюны у пациентов с СЭД и их родственников для этого генетического исследования.

Генетическая оценка у ограниченного числа наших пациентов выявила некоторые причинные вариации. Например, в одном из наших случаев пациентка была обследована в сторонней больнице на наличие причинного варианта в генах COL5A1, COL5A2, FKBP14 и TNXB, которые были отрицательными, но позже у нее был обнаружен причинный вариант в ингибиторе серпиновой пептидазы, клада F, член 1 (SERPINF1) гена. Причинная вариация в гене SERPINF1 была связана с синдромом перекрытия несовершенного остеогенеза (НО)/EDS, а мутация в этом гене вызывает НО типа VI.

Крайне изменчивая клиническая картина пациентов с гипермобильностью и клиническими признаками СЭД побудила классифицировать пациентов с СЭД на более однородные группы, которые могут помочь в диагностике и лечении. В результате было установлено 14 типов (включая 6 основных типов и 8 второстепенных типов). Эта классификация признает наличие «других», включая «неуточненные» формы, давая понять, что клиническая и генетическая гетерогенность СЭД не может быть полностью охвачена этой классификацией. Действительно, имеются многочисленные сообщения о пациентах с наследственными заболеваниями соединительной ткани, которые имеют перекрывающиеся клинические проявления СЭД, но не соответствуют диагностическим критериям.

В течение десятилетий генетическая основа наследственных заболеваний соединительной ткани оставалась в значительной степени неизвестной. Развитие молекулярной генетики и ее достижений в секвенировании нового поколения открыли двери, которые продолжают вести к крупным достижениям в понимании причинных генов для многих генетических нарушений.

Обследование субъектов с этими состояниями часто включает молекулярное тестирование, которое имеет важное консультационное, терапевтическое, а иногда и юридическое значение. Точный молекулярный диагноз может стать основой для консультирования относительно прогноза и репродуктивных возможностей. Было показано, что точная генетическая диагностика приносит психологическую пользу пациентам и их семьям. Чтобы облегчить секвенирование нескольких генов, вызывающих некоторые из распространенных форм этих наследственных состояний, мы разработали это генетическое исследование для получения данных о генетических вариациях EDS путем секвенирования следующего поколения. Панель секвенирования следующего поколения может иметь значение для определения будущих клинических путей генетической диагностики EDS. Мы планируем набирать пациентов с СЭД и их родственников для генетического тестирования. Мы также планируем представить грант NIH для этой цели и предоставить необходимые предварительные данные через этот пилотный грант о генетической изменчивости EDS.

Основная цель состоит в том, чтобы сравнить генетические вариации пациентов с СЭД с их родственниками. Мы ожидаем найти некоторые генетические вариации, которые могут объяснить клинические признаки и симптомы у пациентов с СЭД.

Второстепенная цель — предоставить новую панель тестирования на единой диагностической платформе для EDS. После проведения секвенирования следующего поколения мы планируем разработать генетическую панель для EDS.

Третьей задачей будет определить, может ли слюна быть таким же хорошим и надежным источником ДНК для генетического тестирования, как ДНК, полученная из крови.