Génétique du syndrome d'Ehlers-Danlos

Le syndrome d'Ehlers-Danlos (EDS) est une maladie génétique qui affecte la synthèse et la structure du collagène, entraînant une atteinte multisystémique du tissu conjonctif avec douze sous-types différents. Les manifestations cliniques de l'EDS comprennent l'hyperextensibilité cutanée, la fragilité cutanée, l'hypermobilité articulaire, l'hypotonie musculaire, les ecchymoses faciles et l'hypersensibilité aux mastocytes. Nous avons récemment rapporté une série de cas de patients SED présentant différents signes et symptômes. La plupart ont été évalués avec leurs parents pour des signes de maladies osseuses acquises ou héréditaires. Ce qui est remarquable, c'est que 93 % de nos cas, au moins un parent avait des preuves cliniquement documentées d'EDS, une maladie génétique qui compromet l'intégrité structurelle de la matrice collagène/élastine. La plupart des parents ignoraient qu'ils étaient atteints de cette maladie génétique et le diagnostic a été posé pour la première fois dans notre clinique. Notre étude précédente sur l'examen des dossiers médicaux des patients a été approuvée par l'IRB du Boston University Medical Center. Nous avons accès aux patients EDS provenant de références et de la clinique du Dr Holick. Nous prévoyons de collecter des échantillons de sang et de salive de patients atteints d'EDS et de leurs proches pour cette étude génétique.

L'évaluation génétique chez un nombre limité de nos patients a montré certaines variations causales. Par exemple, dans l'un de nos cas, la patiente a été évaluée dans un hôpital extérieur pour une variante causale des gènes COL5A1, COL5A2, FKBP14 et TNXB, qui étaient négatifs, mais on a découvert plus tard qu'elle avait une variante causale de l'inhibiteur de la serpine peptidase, clade F, gène membre 1 (SERPINF1). Une variation causale du gène SERPINF1 a été associée au syndrome de chevauchement ostéogenèse imparfaite (OI) /EDS et la mutation de ce gène provoque une OI de type VI.

La présentation clinique très variable des patients présentant une hypermobilité et des signes cliniques d'EDS a incité un effort pour classer les patients atteints d'EDS en groupes plus homogènes qui peuvent aider au diagnostic et à la prise en charge. Cela a abouti à l'établissement de 14 types (dont 6 types majeurs et 8 types mineurs). Cette classification reconnaît la présence d'"autres", y compris des formes "non spécifiées", ce qui montre clairement que l'hétérogénéité clinique et génétique de l'EDS ne pouvait pas être entièrement capturée par cette classification. En effet, il y a eu de nombreux rapports de patients atteints de troubles héréditaires du tissu conjonctif, qui ont des manifestations cliniques d'EDS qui se chevauchent, mais ne répondent pas aux critères de diagnostic.

Pendant des décennies, la base génétique des troubles héréditaires du tissu conjonctif était restée largement inconnue. L'essor de la génétique moléculaire et ses avancées dans le séquençage de nouvelle génération ont ouvert des portes qui continuent de conduire à des avancées majeures dans la compréhension des gènes responsables de nombreux troubles génétiques.

L'évaluation des sujets atteints de ces conditions comprend souvent des tests moléculaires qui ont d'importantes implications en matière de conseil, thérapeutiques et parfois juridiques. Un diagnostic moléculaire précis peut servir de base à des conseils concernant le pronostic et les options de reproduction. Il a été démontré qu'un diagnostic génétique précis offre des avantages psychologiques aux patients et à leurs familles. Afin de faciliter le séquençage de plusieurs gènes à l'origine de certaines des formes courantes de ces conditions héréditaires, nous avons conçu cette étude génétique pour obtenir des données sur les variations génétiques de l'EDS par séquençage de nouvelle génération. Le panel de séquençage de nouvelle génération peut être utile pour guider les futures voies cliniques pour le diagnostic génétique dans l'EDS. Nous prévoyons de recruter des patients SED et leurs proches pour des tests génétiques. Nous prévoyons également de soumettre une subvention du NIH à cette fin et de fournir les données préliminaires requises par le biais de cette subvention pilote sur la variation génétique de l'EDS.

L'objectif principal est de comparer les variations génétiques chez les patients SED avec leurs proches. Nous nous attendons à trouver des variations génétiques pouvant expliquer les signes et symptômes cliniques chez les patients SED.

L'objectif secondaire est de fournir un nouveau panel de test sur une plate-forme de diagnostic unique pour l'EDS. Après avoir effectué un séquençage de nouvelle génération, nous prévoyons de concevoir un panel génétique pour EDS.

Un troisième objectif sera de déterminer si la salive peut être une source d'ADN aussi bonne et fiable pour les tests génétiques que l'ADN obtenu à partir du sang.