Genetica van het Ehlers-Danlos-syndroom

Het Ehlers-Danlos-syndroom (EDS) is een genetische ziekte die de collageensynthese en -structuur aantast, wat resulteert in betrokkenheid van multisysteembindweefsel met twaalf verschillende subtypes. De klinische manifestaties van EDS zijn hyperextensibiliteit van de huid, fragiliteit van de huid, hypermobiliteit van gewrichten, spierhypotonie, gemakkelijk blauwe plekken krijgen en overgevoeligheid voor mestcellen. We hebben onlangs een reeks gevallen gemeld van EDS-patiënten met verschillende tekenen en symptomen. De meesten werden samen met hun ouders beoordeeld op bewijs van verworven of erfelijke botziekten. Wat opmerkelijk is, is dat in 93% van onze gevallen ten minste één ouder klinisch gedocumenteerd bewijs had voor EDS, een genetische aandoening die de structurele integriteit van de collageen/elastinematrix aantast. De meeste ouders wisten niet dat ze deze genetische aandoening hadden en de diagnose werd voor het eerst gesteld in onze kliniek. Onze eerdere studie voor het beoordelen van de medische dossiers van patiënten werd goedgekeurd door de IRB van het Boston University Medical Center. We hebben toegang tot EDS-patiënten via verwijzingen en uit de kliniek van Dr. Holick. We zijn van plan om de bloed- en speekselmonsters van EDS-patiënten en hun familieleden te verzamelen voor deze genetische studie.

Genetische evaluatie bij een beperkt aantal van onze patiënten toonde enkele oorzakelijke variaties. In een van onze gevallen werd de patiënte bijvoorbeeld in een extern ziekenhuis beoordeeld op een oorzakelijke variant in de COL5A1-, COL5A2-, FKBP14- en TNXB-genen, die negatief waren, maar later bleek ze een oorzakelijke variant te hebben in serpinpeptidaseremmer, clade F, lid 1 (SERPINF1) gen. Een oorzakelijke variatie in het SERPINF1-gen is in verband gebracht met osteogenesis imperfecta (OI) /EDS-overlapsyndroom en de mutatie in dit gen veroorzaakt type VI OI.

De zeer variabele klinische presentatie van patiënten met hypermobiliteit en klinische symptomen voor EDS leidde tot een poging om patiënten met EDS te classificeren in meer homogene groepen die kunnen helpen bij de diagnose en het beheer. Dit resulteerde in de oprichting van 14 typen (inclusief 6 hoofdtypen en 8 secundaire typen). Deze classificatie erkent de aanwezigheid van "anderen", inclusief "niet-gespecificeerde" vormen, wat duidelijk maakt dat de klinische en genetische heterogeniteit van EDS niet volledig door die classificatie kan worden weergegeven. Er zijn inderdaad talloze meldingen geweest van patiënten met erfelijke aandoeningen van bindweefsel, die overlappende klinische manifestaties van EDS hebben, maar niet voldoen aan de diagnostische criteria.

Decennialang was de genetische basis van erfelijke bindweefselaandoeningen grotendeels onbekend gebleven. De opkomst van de moleculaire genetica en haar vooruitgang in sequencing van de volgende generatie heeft deuren geopend die blijven leiden tot grote vooruitgang in het begrijpen van de veroorzakende genen voor veel genetische aandoeningen.

Evaluatie van proefpersonen met deze aandoeningen omvat vaak moleculaire testen die belangrijke counseling, therapeutische en soms juridische implicaties hebben. Een nauwkeurige moleculaire diagnose kan de basis vormen voor counseling met betrekking tot prognose en reproductieve opties. Het is aangetoond dat nauwkeurige genetische diagnose psychologische voordelen biedt aan patiënten en hun families. Om de sequentiebepaling van meerdere genen die enkele van de meest voorkomende vormen van deze erfelijke aandoeningen veroorzaken, te vergemakkelijken, hebben we deze genetische studie ontworpen om gegevens te verkrijgen voor de genetische variaties van EDS door sequentiëring van de volgende generatie. Het sequencingpanel van de volgende generatie kan van waarde zijn bij het begeleiden van toekomstige klinische paden voor genetische diagnose bij EDS. We zijn van plan EDS-patiënten en hun familieleden te rekruteren voor genetische tests. We zijn ook van plan om hiervoor een NIH-subsidie ​​in te dienen en de vereiste voorlopige gegevens te verstrekken via deze pilotsubsidie ​​over genetische variatie van EDS.

Het primaire doel is om genetische variaties bij EDS-patiënten te vergelijken met hun familieleden. We verwachten enkele genetische variaties te vinden die de klinische tekenen en symptomen bij EDS-patiënten kunnen verklaren.

Het secundaire doel is om een ​​nieuw testpanel te bieden op een enkel diagnostisch platform voor EDS. Na het uitvoeren van sequencing van de volgende generatie, zijn we van plan een genetisch panel voor EDS te ontwerpen.

Een derde doelstelling zal zijn om te bepalen of speeksel een even goede en betrouwbare bron van DNA voor genetische tests kan zijn als DNA verkregen uit bloed.