Genetikk av Ehlers-Danlos syndrom

Ehlers-Danlos syndrom (EDS) er en genetisk sykdom som påvirker kollagensyntese og struktur som resulterer i multisystem bindevevsinvolvering med tolv forskjellige undertyper. De kliniske manifestasjonene av EDS inkluderer hyperextensibility av huden, hudskjørhet, leddhypermobilitet, muskelhypotoni, lett blåmerker og mastcelleoverfølsomhet. Vi rapporterte nylig en serie av EDS-pasienter med forskjellige tegn og symptomer. De fleste ble evaluert sammen med foreldrene for bevis på ervervede eller arvelige beinsykdommer. Det som er bemerkelsesverdig er at 93 % av våre tilfeller hadde minst én forelder klinisk dokumentert bevis for EDS en genetisk lidelse som kompromitterer den strukturelle integriteten til kollagen/elastinmatrisen. De fleste av foreldrene var uvitende om at de hadde denne genetiske lidelsen, og diagnosen ble stilt for første gang i vår klinikk. Vår tidligere studie for gjennomgang av pasientens medisinske journaler ble godkjent av Boston University Medical Centers IRB. Vi har tilgang til EDS-pasienter fra henvisninger og fra Dr Holicks klinikk. Vi planlegger å samle inn blod- og spyttprøver fra EDS-pasienter og deres slektninger for denne genetiske studien.

Genetisk evaluering hos et begrenset antall av våre pasienter viste noen årsaksvariasjoner. For eksempel ble en av våre tilfeller pasienten evaluert på et eksternt sykehus for en årsaksvariant i COL5A1-, COL5A2-, FKBP14- og TNXB-genene, som var negative, men hun ble senere funnet å ha en årsaksvariant i serpinpeptidasehemmeren, clade F, medlem 1 (SERPINF1) gen. En årsaksvariasjon i SERPINF1-genet har blitt assosiert med osteogenesis imperfecta (OI) /EDS overlappingssyndrom og mutasjonen i dette genet forårsaker type VI OI.

Den svært varierende kliniske presentasjonen av pasienter med hypermobilitet og kliniske tegn på EDS førte til et forsøk på å klassifisere pasienter med EDS i mer homogene grupper som kan hjelpe til med diagnose og behandling. Dette resulterte i etablering av 14 typer (inkluderer 6 hovedtyper og 8 mindre typer). Denne klassifiseringen erkjenner tilstedeværelsen av "andre" inkludert "uspesifiserte" former, noe som gjør det klart at den kliniske og genetiske heterogeniteten til EDS ikke kunne fanges fullstendig opp av den klassifiseringen. Faktisk har det vært mange rapporter om pasienter med arvelige lidelser i bindevev, som har overlappende kliniske manifestasjoner av EDS, men som ikke oppfyller de diagnostiske kriteriene.

I flere tiår hadde det genetiske grunnlaget for arvelige lidelser i bindevev stort sett vært ukjent. Fremveksten av molekylær genetikk og dens fremskritt innen neste generasjons sekvensering har låst opp dører som fortsetter å føre til store fremskritt når det gjelder å forstå de forårsakende genene for mange genetiske lidelser.

Evaluering av forsøkspersoner med disse tilstandene inkluderer ofte molekylær testing som har viktig rådgivning, terapeutiske og noen ganger juridiske implikasjoner. En nøyaktig molekylær diagnose kan gi grunnlag for rådgivning vedrørende prognose og reproduksjonsmuligheter. Nøyaktig genetisk diagnose har vist seg å gi psykologiske fordeler for pasienter og deres familier. For å lette sekvensering av flere gener som forårsaker noen av de vanlige formene for disse arvelige tilstandene, har vi designet denne genetiske studien for å skaffe data for de genetiske variasjonene av EDS ved neste generasjons sekvensering. Neste generasjons sekvenseringspanel kan være av verdi for å veilede fremtidige kliniske veier for genetisk diagnose ved EDS. Vi planlegger å rekruttere EDS-pasienter og deres pårørende til genetisk testing. Vi planlegger også å sende inn et NIH-stipend for dette formålet og gi nødvendige foreløpige data gjennom denne pilotbevilgningen om genetisk variasjon av EDS.

Hovedmålet er å sammenligne genetiske variasjoner hos EDS-pasienter med deres slektninger. Vi forventer å finne noen genetiske variasjoner som kan forklare kliniske tegn og symptomer hos EDS-pasienter.

Sekundært mål er å tilby et nytt testpanel på en enkelt diagnostisk plattform for EDS. Etter å ha utført neste generasjons sekvensering, planlegger vi å designe et genetisk panel for EDS.

Et tredje mål vil være å finne ut om spytt kan være en like god og pålitelig kilde til DNA for genetisk testing som DNA hentet fra blod.