Genetik af Ehlers-Danlos syndrom

Ehlers-Danlos syndrom (EDS) er en genetisk sygdom, der påvirker kollagensyntese og struktur, hvilket resulterer i involvering af multisystem bindevæv med tolv forskellige undertyper. De kliniske manifestationer af EDS omfatter hudhyperekstensibilitet, hudskørhed, ledhypermobilitet, muskelhypotoni, let blå mærker og mastcelleoverfølsomhed. Vi har for nylig rapporteret en række tilfælde af EDS-patienter med forskellige tegn og symptomer. De fleste blev evalueret sammen med deres forældre for tegn på erhvervede eller arvelige knoglesygdomme. Hvad der er bemærkelsesværdigt er, at 93% af vores tilfælde havde mindst én forælder klinisk dokumenteret bevis for EDS, en genetisk lidelse, der kompromitterer den strukturelle integritet af kollagen/elastin-matrixen. De fleste af forældrene var ikke klar over, at de havde denne genetiske lidelse, og diagnosen blev stillet for første gang i vores klinik. Vores tidligere undersøgelse til gennemgang af patientjournaler blev godkendt af Boston University Medical Centers IRB. Vi har adgang til EDS-patienter fra henvisninger og fra Dr. Holicks klinik. Vi planlægger at indsamle blod- og spytprøver fra EDS-patienter og deres pårørende til denne genetiske undersøgelse.

Genetisk evaluering i et begrænset antal af vores patienter viste nogle årsagsvariationer. For eksempel blev patienten i et af vores tilfælde evalueret på et eksternt hospital for en årsagsvariant i generne COL5A1, COL5A2, FKBP14 og TNXB, som var negative, men hun blev senere fundet at have en årsagsvariant i serpin peptidasehæmmer, clade F, medlem 1 (SERPINF1) gen. En kausativ variation i SERPINF1-genet er blevet forbundet med osteogenesis imperfecta (OI) /EDS-overlapningssyndrom, og mutationen i dette gen forårsager type VI OI.

Den meget varierende kliniske præsentation af patienter med hypermobilitet og kliniske tegn på EDS foranledigede et forsøg på at klassificere patienter med EDS i mere homogene grupper, der kan hjælpe med diagnosticering og behandling. Dette resulterede i etableringen af ​​14 typer (inkluderer 6 hovedtyper og 8 mindre typer). Denne klassifikation anerkender tilstedeværelsen af ​​"andre", herunder "uspecificerede" former, hvilket gør det klart, at den kliniske og genetiske heterogenitet af EDS ikke fuldt ud kunne fanges af denne klassifikation. Faktisk har der været talrige rapporter om patienter med arvelige lidelser i bindevæv, som har overlappende kliniske manifestationer af EDS, men som ikke opfylder de diagnostiske kriterier.

I årtier var det genetiske grundlag for arvelige lidelser i bindevæv stort set ukendt. Fremkomsten af ​​molekylær genetik og dens fremskridt inden for næste generations sekventering har åbnet døre, der fortsætter med at føre til store fremskridt i forståelsen af ​​årsagsgener for mange genetiske lidelser.

Evaluering af forsøgspersoner med disse tilstande omfatter ofte molekylær testning, som har vigtig rådgivning, terapeutiske og nogle gange juridiske implikationer. En præcis molekylær diagnose kan danne grundlag for rådgivning vedrørende prognose og reproduktionsmuligheder. Nøjagtig genetisk diagnose har vist sig at give psykologiske fordele til patienter og deres familier. For at lette sekventering af flere gener, der forårsager nogle af de almindelige former for disse arvelige tilstande, har vi designet denne genetiske undersøgelse for at opnå data for de genetiske variationer af EDS ved næste generations sekventering. Næste generations sekventeringspanel kan være af værdi til at vejlede fremtidige kliniske veje til genetisk diagnose i EDS. Vi planlægger at rekruttere EDS-patienter og deres pårørende til genetisk testning. Vi planlægger også at indsende et NIH-bevilling til dette formål og levere nødvendige foreløbige data gennem denne pilotbevilling om genetisk variation af EDS.

Det primære formål er at sammenligne genetiske variationer hos EDS-patienter med deres pårørende. Vi forventer at finde nogle genetiske variationer, der kan forklare kliniske tegn og symptomer hos EDS-patienter.

Sekundært mål er at levere et nyt testpanel på en enkelt diagnostisk platform for EDS. Efter at have udført næste generations sekventering planlægger vi at designe et genetisk panel til EDS.

Et tredje mål vil være at afgøre, om spyt kan være lige så god og pålidelig kilde til DNA til genetisk testning som DNA opnået fra blod.