Hodnocení gemcitabinu jako chemoradioterapie u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku a onemocněním ledvin

V Mexiku je rakovina děložního čípku (CC) druhou nejčastější příčinou úmrtí žen s úmrtností 4000 žen/rok. Co se týče léčby těchto pacientů, existují důkazy o přínosu přidání chemoterapie k radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým CC s absolutním přínosem 10 % v celkovém přežití a signifikantním snížením lokální recidivy. Cisplatina je v současnosti standardní léčbou CC. Důkazy podporují, že přínosu chemoterapie je dosaženo u těch pacientů, kteří dostávají alespoň 3 cykly cisplatiny v dávce 40 mg/m2 týdně. Mezi vedlejší účinky cisplatiny patří nefrotoxicita, neurotoxicita, nauzea a zvracení, ototoxicita, poruchy elektrolytů a hemolytická anémie. Z tohoto důvodu vyžaduje volba použití cisplatiny jako radiosenzibilizátoru před zahájením léčby pečlivé zvážení renálních funkcí pacienta. Rychlost glomerulární filtrace se s věkem zhoršuje a mnoho pacientů má komorbidní onemocnění, která dále ohrožují ledviny. Gemcitabin byl testován jako jediná látka v CC pro své radiosenzibilizační vlastnosti. Byl hlášen klinický zisk spolu s přiměřenou tolerancí gemcitabinu během radioterapie. Lze jej tedy považovat za dobrou alternativní léčbu pro léčbu pacientů s ureterální obstrukcí a možným selháním ledvin. I když je gemcitabin dobře tolerován, dávkování pro tyto pacienty by mělo být zvažováno s opatrností, protože specifické dávkování dosud nebylo doporučeno pro pacienty s rakovinou a renální dysfunkcí.

Naším cílem je zhodnotit bezpečnost chemo-radioterapie (QT-RT) konkomitantní s gemcitabinem u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla IB2-IVA a renálním zhoršením. Naše konkrétní cíle jsou následující:

1. Vyhodnoťte renální funkce před, během a po léčbě QT-RT současně s gemcitabinem.
2. Posuďte bezpečnost současného QT-RT s gemcitabinem podle společných kritérií toxicity v CTCEA v4.0.
3. Stanovte objektivní a míru klinické odpovědi po léčbě QT-RT současně s gemcitabinem.
4. Určete výskyt perkutánní nefrostomie.
5. Vyhodnoťte klinická a kabinetní kritéria stanovená protokolem pro aplikaci perkutánní nefrostomie nebo dvojitého J katétru a jeho dopad na renální funkci.
6. Vyhodnoťte kvalitu života pacientů.
7. Určete frekvenci komplikací během a po léčbě QT-RT současně s gemcitabinem.

Náš cíl je založen na následující hypotéze. Pacienti s lokálně pokročilým CC IB2-IVA a renální dysfunkcí, kteří dostávají současně QT-RT s gemcitabinem, tolerují kombinaci s rychlostí glomerulární filtrace >60 ml/min/1,73 m2, vykazují omezenou toxicitu (stupeň l-lll) a míru odezvy alespoň 70 %.

Metody.

Studovat design. Je to klinická studie fáze II, otevřená, jednoramenná, národní, nerandomizovaná, s jedním centrem; zhodnotit bezpečnost gemcitabinu u pacientů s lokálně pokročilým CC (IB2-IVA) a renální dysfunkcí, s odkazem na National Institute of Cancer in Mexico (INCAN). Zařazeno bude 18 pacientek se zhoubnými nádory děložního hrdla epiteliálního původu v krčku dělohy, s poruchou funkce ledvin; kandidáti na QT-RT. Nábor pacientů bude proveden v prvních 12 měsících, se sledováním 12 měsíců, včetně 3 pacientů za měsíc, aby byl celkový vzorek dokončen za jeden rok (2017-2018).

Léčba. Na základě důkazů o léčbě je nejlepší dávka gemcitabinu u pacientů s adekvátní funkcí ledvin 300 mg/m2, připravená v 0,5 litru 0,9% chloridu sodného, ​​intravenózně podávaná za 30 minut týdně po dobu maximálně 6 týdnů, počínaje prvním týdnem radioterapii nebo jakmile se krevní obraz upraví po krevní transfuzi. V našem designu studie budou pacienti dostávat souběžnou radioterapii pomocí externího paprsku uvolňujícího 40-50,4 Gy ve 20-28 frakcích: 1,8 Gy/den po dobu 5 dnů/týden, během 4 až 6 týdnů. K dosažení celkové dávky EQD2 (α/β=10) 78-86 Gy bude přidána intrakavitární brachyterapie. V případě, že se objeví retroperitoneální nebo paraaortální lymfatické uzliny, budou pacienti léčeni rozšířenými oblastmi radioterapie v konvenčních dávkách. Dávka bude upravena až na 75 % kompletní dávky v případě leukopenie 3. stupně (G3), neutropenie G3, trombocytopenie G3, průjmu G3, radioepitelitidy nebo jiné nehematologické toxicity G3.

V případě, že toxicita neustoupí do týdne, může být aplikace léčby odložena až o dva týdny. Pokud toxicita přetrvává, následné dávky budou pozastaveny a pacient dostane pouze radiační terapii. Akutní toxicita bude hodnocena podle CTCAE (v. 4.03) kritéria toxicity. Pokud je to možné, chemoterapie se bude shodovat s radioterapií. Vynaložíme veškeré přiměřené úsilí, abychom zajistili, že léčba radioterapií bude pokračovat bez přerušení. Použití faktoru stimulujícího kolonie je povoleno podle uvážení výzkumníka, neměl by být podáván 24 hodin před nebo po léčbě chemoterapií. Během každého cyklu bude ve všech případech měřena clearance kreatininu.

Při podezření na anafylaxi nebo reakci přecitlivělosti bude infuze gemcitabinu okamžitě zastavena a nahrazena fyziologickým roztokem. Fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí bude prováděno každých 15 minut, dokud se stav pacienta nezlepší. Dýchací cesty zůstanou volné. Pokud se objeví lokální reakce (kopřivka a angioneurotický edém), je třeba podat adrenalin a difenhydramin. V případě bronchospasmu bude podán epinefrin, difenhydramin, hydrokortison, methylprednisolon a kyslík. V případě horečky budou provedeny antipyretické manévry a pokud se u pacienta objeví třes, podá se dipyron. Pohotovostní léčbu vyhodnotí a individualizuje lékař s okamžitou pozorností, který podá léčbu, kterou považuje za vhodnou ke stabilizaci pacienta.

Podávání jiných léků bude provedeno, pokud to lékař uzná za vhodné, nicméně pacienti během účasti na této studii nebudou dostávat žádnou jinou protinádorovou terapii v rámci výzkumu.

Výpočet velikosti vzorku. Vzorový prostor 18 pacientů bude zahrnut, pokud je získán předchozí souhlas a pokud splňují kritéria pro zařazení.

Tato studie bude zvažovat nahrazení pacienta v následující situaci: pokud dojde k nežádoucí události, která zabrání pacientovi zahájit léčbu dříve popsanou v protokolu poté, co podepsala informovaný souhlas.

Statistická analýza. Pro popis studované populace bude provedena jednorozměrná analýza. Deskriptivní statistika bude použita k získání míry centrální tendence a rozptylu, stejně jako frekvence distribuce pro kvalitativní proměnné. Pro sledování vlivu mezi proměnnými bude provedena bivariační analýza. Kruskal-Wallissův test bude použit k vyhodnocení proměnných zájmu pro různé časové body, před, během a po léčbě. K posouzení rozdílů v klinické odpovědi použijeme exaktní test Zarah Fisher pro kategorické proměnné a Mann-Whitney U test pro kvantitativní proměnné. Všechny intervaly spolehlivosti budou konstruovány se spolehlivostí 95 % (α=0,05). Za interpretaci výsledků studie budou odpovědní výzkumníci. Plánuje se průběžná analýza a závěrečná zpráva; první analýza bude provedena po zařazení prvních 17 pacientů a konečná analýza je plánována na 12 měsíců po zařazení posledního pacienta. Zpracování a analýza dat bude provedena s balíčkem SPSS (verze 19.0®) pro Microsoft.

Bezpečnostní analýza. Bezpečnost bude hodnocena u všech pacientů, kteří podstoupili alespoň jednu aplikaci chemoterapie. Ke stanovení bezpečnosti gemcitabinu bude hodnoceno následující: k posouzení bezpečnosti renálních funkcí bude hodnocena rychlost glomerulární filtrace; k posouzení systémové bezpečnosti, počtu požadovaných krevních transfuzí, klinických nežádoucích příhod (včetně laboratorních abnormalit), závažnosti každé nežádoucí příhody podle kritérií toxicity CTCEA verze 4.0, prezentovaných komplikací a chronické toxicity podle kritérií RTOG (Acute Radiation Morbidity Scoring Kritéria). Ty budou hodnoceny 3 měsíce po dokončení souběžné QT/RT léčby při následných návštěvách.

Postupy.

• Začlenění pacientů. Pacienti mohou zahájit léčbu do 21 dnů po zařazení do studie. Během prvních sedmi dnů před zařazením pacientů do studie bude provedena klinická anamnéza, kompletní fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí, hmotnosti a celkového stavu podle stupnice ECOG. Laboratorní údaje (hematická biometrie, sérové ​​elektrolyty, glukóza, sérový kreatinin, BUN, arteriální krevní plyn, jaterní enzymy, obecný test moči, kultivace moči, clearance kreatininu za 24 hodin, těhotenský test a HIV) budou měřeny během prvních 14 dnů před zařazením. Cystatin C v séru a albumin v moči budou také stanoveny v Národním kardiologickém institutu v Mexiku do 21 dnů před zařazením. K posouzení nádoru budou provedeny zobrazovací studie (PET-CT). K hodnocení funkce ledvin se provede bilaterální ultrazvuk ledvin a gamagrafie ledvin během 28 dnů před zařazením do studie. Kromě toho bude vyžadováno rentgenové vyšetření hrudníku. Pokud má pacient hydronefrózu G3-4, použije se dvojitý J stent pro kontinentní diverzi nebo perkutánní nefrostomii a pacient může zahájit léčbu během prvních 24-48 hodin. Pacienti, kteří splňují kritéria výběru, budou zařazeni do studie, aby zahájili léčbu. Před zahájením QT-RT budou aplikovány dotazníky kvality života. Pro přesnější nefrologické vyšetření budou výsledky všech výše uvedených laboratorních testů u každého pacienta nejprve vyhodnoceny nefrology z Národního kardiologického ústavu a Národního ústavu výživy v Mexiku.
• Návštěvy během studia. Po podepsání informovaného souhlasu bude pacientka informována, kdy se začne účastnit studie (screeningová návštěva). Pokud pacient splní kritéria pro zařazení, bude naplánováno celkem 21 návštěv. Z toho 8 návštěv bude uskutečněno během léčby (první návštěva, 6 návštěv pro QT-RT, 2 až 5 návštěv pro brachyterapii) a 8 následných návštěv.
• Sledování. Návštěvy pacientů po QT-RT budou každé 3 měsíce během roku sledování. Při každé návštěvě budou prováděny laboratorní testy (hematická biometrie, sérové ​​elektrolyty, glukóza, sérový kreatinin, BUN, jaterní enzymy a obecný test moči). V případě klinického podezření na progresi budou požadovány obrazové studie (PET-CT), bilaterální ultrazvuk ledvin a výpočet clearance kreatininu. Informace získané během tohoto období budou omezené fyzikální vyšetření, hodnocení stavu výkonnosti (ECOG), hmotnost, měření nádorových lézí pomocí zobrazovacích studií a datum progrese nebo recidivy. Pozdní nežádoucí příhody budou vyhodnoceny při každé plánované návštěvě. Dotazníky EORTC QLQ-30 a QLQ Cx-24 budou aplikovány během sledování každé 3 měsíce po dobu prvních dvou let a každých 6 měsíců po dobu následujících 3 let.
• Kolekce vzorků. Nebude odebrána žádná tkáň nebo další vzorky krve, kromě vzorků krve používaných jako součást rutinních klinických laboratorních testů.
• Získávání informovaného souhlasu. Při první návštěvě bude souhlas přečten a pacientovi vysvětlen, přičemž budou objasněna rizika a přínosy studie. Když je souhlas přečten a vysvětlen pacientovi, budou přítomni dva svědci nezávislí na studii. Pacientka bude mít možnost se kdykoliv studie neúčastnit nebo ze studie odstoupit, její rozhodnutí neovlivní kvalitu péče a léčby, kterou ošetřující lékař poskytne. Výzkumník se bude řídit etickými principy stanovenými v Helsinské dohodě. Lékař bude adekvátně reagovat na všechny záležitosti, které pacienta zajímají.

Etické úvahy. Výzkumný výbor a Etický výbor Národního institutu pro rakovinu v Mexiku schválily protokol a dokument informovaného souhlasu. Schválení bude platné jeden rok s možností opětovného schválení. Bude požadováno povolení od národního regulačního úřadu, Federální komise pro ochranu před zdravotními riziky (COFEPRIS).

Pacienti účastnící se této studie budou informováni prostřednictvím informovaného souhlasu o všech podrobnostech týkajících se této studie. Pacienti, kteří souhlasí s účastí ve studii, vyjádří svou ochotu podepsáním dokumentu o informovaném souhlasu a objasní, že mohou kdykoli opustit studii, pokud si to přejí.

Regulační aspekty. Tato studie se řídí etickými zásadami stanovenými mezinárodním společenstvím v souladu se Správnou klinickou praxí, Norimberským kodexem, Helsinskou dohodou, Prohlášením o shodě s Mezinárodní konferencí o harmonizačních pokynech pro správnou klinickou praxi a Obecnými předpisy. Právo zdraví ve věci výzkumu pro zdraví.