Vurdering av gemcitabin som kjemoradioterapi hos pasienter med lokalt avansert karsinom i livmorhalsen og nyresykdom

I Mexico er livmorhalskreft (CC) den nest hyppigste dødsårsaken blant kvinner, med en dødelighet på 4000 kvinner/år. Når det gjelder behandlingen av disse pasientene, er det bevis på fordelen med tillegg av kjemoterapi til strålebehandling hos pasienter med lokalt avansert CC, med en absolutt fordel på 10 % i total overlevelse og en betydelig reduksjon i lokalt residiv. Cisplatin er for tiden standardbehandlingen for CC. Bevis støtter at fordelen med kjemoterapi oppnås hos de pasientene som får minst 3 sykluser med cisplatin i en dose på 40 mg/m2 ukentlig. Bivirkningene av cisplatin inkluderer nefrotoksisitet, nevrotoksisitet, kvalme og oppkast, ototoksisitet, elektrolyttforstyrrelser og hemolytisk anemi. Av denne grunn krever valget av å bruke cisplatin som radiosensibilisator nøye vurdering av nyrefunksjonen til pasienten før behandlingsstart. Den glomerulære filtrasjonshastigheten forverres med alderen og mange pasienter har komorbide medisinske sykdommer som ytterligere kompromitterer nyrene. Gemcitabin har blitt testet som et enkelt middel i CC for dets radiosensibiliserende egenskaper. Klinisk fortjeneste er rapportert sammen med rimelig toleranse for gemcitabin under strålebehandling. Så det kan betraktes som en god alternativ behandling for behandling av pasienter med ureterobstruksjon og mulig nyresvikt. Selv om gemcitabin tolereres godt, bør doseringen for disse pasientene vurderes med forsiktighet, siden en spesifikk dosering ennå ikke er anbefalt for kreftpasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Vårt mål er å evaluere sikkerheten ved kjemo-strålebehandling (QT-RT) samtidig med gemcitabin hos pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft IB2-IVA og nyreforverring. Våre spesielle mål er følgende:

1. Evaluer nyrefunksjonen før, under og etter behandling med QT-RT samtidig med gemcitabin.
2. Vurder sikkerheten ved samtidig QT-RT med gemcitabin, i henhold til de vanlige toksisitetskriteriene i CTCEA v4.0.
3. Bestem objektiv og klinisk responsrate etter behandling med QT-RT samtidig med gemcitabin.
4. Bestem forekomsten av perkutan nefrostomiprosedyre.
5. Evaluer de kliniske og kabinettkriteriene fastsatt av protokollen for påføring av perkutan nefrostomi eller dobbelt J-kateter og dets innvirkning på nyrefunksjonen.
6. Vurdere pasientenes livskvalitet.
7. Bestem frekvensen av komplikasjoner under og etter behandling med QT-RT samtidig med gemcitabin.

Målet vårt er basert på følgende hypotese. Pasienter med lokalt avansert CC IB2-IVA og nedsatt nyrefunksjon, som får samtidig QT-RT med gemcitabin, tolererer kombinasjonen med en glomerulær filtrasjonshastighet på >60ml/min/1,73m2, viser begrenset toksisitet (grad l-lll) og en responsrate på minst 70 %.

Metoder.

Studere design. Det er en fase II klinisk studie, åpen, enarms, nasjonal, ikke-randomisert, enkeltsenter; for å evaluere sikkerheten til gemcitabin hos pasienter med lokalt avansert CC (IB2-IVA) og nedsatt nyrefunksjon, med henvisning til National Institute of Cancer i Mexico (INCAN). 18 pasienter vil inkluderes, med cervikale maligne svulster av epitelial opprinnelse i livmorhalsen, med nedsatt nyrefunksjon; kandidater for QT-RT. Rekruttering av pasienter vil bli utført i løpet av de første 12 månedene, med en oppfølging på 12 måneder, inkludert 3 pasienter per måned, for å fullføre totalutvalget i løpet av ett år (2017-2018).

Behandling. Basert på behandlingsbevis er den beste dosen av gemcitabin hos pasienter med adekvat nyrefunksjon 300 mg/m2, tilberedt i 0,5 liter natriumklorid 0,9 %, IV administrert på 30 minutter ukentlig i maksimalt 6 uker, med start i den første uken av strålebehandling eller så snart blodtellingen har kommet seg etter blodoverføring. I studiedesignet vårt vil pasienter motta samtidig strålebehandling med en ekstern stråle som frigjør 40-50,4 Gy i 20-28 fraksjoner: 1,8 Gy/dag i 5 dager/uke, i løpet av 4 til 6 uker. Intrakavitær brachyterapi vil bli lagt til for å oppnå en total EQD2-dose (α/β=10) på 78-86 Gy. I tilfelle det oppstår retroperitoneale eller para-aorta lymfeknuter, vil pasienter bli behandlet med utvidede felt med strålebehandling ved konvensjonelle doser. Dosen vil bli justert opp til 75 % av den komplette dosen ved grad 3 (G3) leukopeni, G3 nøytropeni, G3 trombocytopeni, G3 diaré, radioepithelitis eller annen ikke-hematologisk G3 toksisitet.

I tilfelle toksisiteten ikke er løst innen en uke, kan behandlingsapplikasjonen bli forsinket i opptil to uker. Hvis toksisiteten vedvarer, vil påfølgende doser bli suspendert og pasienten vil kun motta strålebehandling. Akutt toksisitet vil bli evaluert i henhold til CTCAE (v. 4.03) toksisitetskriterier. Når det er mulig, vil cellegiftbehandling falle sammen med strålebehandling. Vi vil gjøre vårt ytterste for å sikre at strålebehandling fortsetter uten avbrudd. Bruk av kolonistimulerende faktor er tillatt etter forskerens skjønn, det bør ikke administreres innen 24 timer før eller etter behandling med kjemoterapi. Under hver syklus vil i alle tilfeller kreatininclearance bli målt.

Ved mistanke om anafylaksi eller overfølsomhetsreaksjon vil infusjonen av gemcitabin umiddelbart stoppes og erstattes med saltvannsoppløsning. En fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn vil bli utført hvert 15. minutt, inntil pasientens tilstand bedres. Luftveiene vil holdes frie. Hvis det oppstår en lokal reaksjon (elveblest og angioneurotisk ødem), bør adrenalin og difenhydramin administreres. Ved bronkospasme vil adrenalin, difenhydramin, hydrokortison, metylprednisolon og oksygen gis. Ved feber vil det utføres febernedsettende manøvrer og dersom pasienten viser seg skjelving, vil dipyron bli administrert. Akuttbehandling vil bli evaluert og individualisert av lege med umiddelbar oppmerksomhet, som vil administrere behandlingen som han anser som relevant for å stabilisere pasienten.

Administrering av andre medikamenter vil bli utført hvis legen anser det som hensiktsmessig, men pasienter vil ikke motta noen annen anti-kreftbehandling under forskning, mens de deltar i denne studien.

Prøvestørrelsesberegning. En prøveplass på 18 pasienter vil bli inkludert hvis forhåndssamtykke er innhentet og hvis de oppfyller inklusjonskriteriene.

Denne studien vil vurdere pasienterstatning i følgende situasjon: hvis det oppstår en uønsket hendelse som hindrer pasienten i å starte behandlingen tidligere beskrevet i protokollen etter at hun har signert det informerte samtykket.

Statistisk analyse. En univariat analyse vil bli utført for å beskrive studiepopulasjonen. Deskriptiv statistikk vil bli brukt for å få mål på sentral tendens og spredning, samt distribusjonsfrekvens for kvalitative variabler. En bivariat analyse vil bli utført for å observere påvirkningen mellom variabler. Kruskal-Walliss test vil bli brukt til å evaluere variabler av interesse for ulike tidspunkt, før, under og etter behandling. For å vurdere forskjeller i klinisk respons vil vi bruke Zarah Fishers eksakte test for kategoriske variabler, og Mann-Whitney U-test for kvantitative variabler. Alle konfidensintervaller vil bli konstruert med en konfidens på 95 % (α=0,05). Tolkningen av studieresultatene vil være forskernes ansvar. En foreløpig analyse og en sluttrapport er planlagt; den første analysen vil bli gjort når de første 17 pasientene er inkludert, og den endelige analysen planlegges 12 måneder etter at den siste pasienten er inkludert. Databehandling og analyse vil bli utført med SPSS-pakken (versjon 19.0®) for Microsoft.

Sikkerhetsanalyse. Sikkerhet vil bli vurdert hos alle pasienter som har mottatt minst én kjemoterapisøknad. For å bestemme sikkerheten til gemcitabin vil følgende bli evaluert: for å vurdere sikkerheten ved nyrefunksjon, vil glomerulær filtrasjonshastighet bli evaluert; å vurdere systemisk sikkerhet, antall nødvendige blodoverføringer, kliniske bivirkninger (inkludert laboratorieavvik), alvorlighetsgraden av hver bivirkning i henhold til toksisitetskriteriene til CTCEA versjon 4.0, presenterte komplikasjoner og kronisk toksisitet i henhold til RTOG-kriterier (Acute Radiation Morbidity Scoring Kriterier). Disse vil bli evaluert 3 måneder etter fullført samtidig QT/RT-behandling, ved oppfølgingsbesøk.

Prosedyrer.

• Inkludering av pasienter. Pasienter kan starte behandling innen 21 dager etter at de ble registrert i studien. I løpet av de første syv dagene før inkluderingen av pasientene i studien, vil klinisk historie, fullstendig fysisk undersøkelse, inkludert vitale tegn, vekt og allmenntilstand i henhold til ECOG-skalaen, bli utført. Laboratoriedata (hematisk biometri, serumelektrolytter, glukose, serumkreatinin, BUN, arteriell blodgass, leverfunksjonsenzymer, generell urinprøve, urinkultur, kreatininclearance i løpet av 24 timer, graviditetstest og HIV), vil bli målt innen de første 14 dager før inkludering. Serum Cystatin C og urinalbumin vil også bli bestemt ved National Institute of Cardiology i Mexico, innen 21 dager før inkludering. Bildestudier (PET-CT) vil bli utført for å vurdere svulsten. For å evaluere nyrefunksjonen vil en bilateral nyre-ultralyd og en renal gammagrafi bli utført innen 28 dager før inkludering i studien. I tillegg vil thorax radiografi være nødvendig. Hvis pasienten har hydronefrose G3-4, vil en dobbel J-stent brukes til kontinentavledning, eller en perkutan nefrostomiprosedyre, og pasienten kan starte behandling innen de første 24-48 timene. Pasienter som oppfyller seleksjonskriteriene vil bli inkludert i studien for å starte behandling. Før oppstart av QT-RT vil livskvalitetsspørreskjemaer bli brukt. For å få en mer nøyaktig nefrologisk undersøkelse, vil resultatene av alle laboratorietester som tidligere er nevnt for hver pasient, først bli evaluert av nefrologer fra National Institute of Cardiology og National Institute of Nutrition i Mexico.
• Besøk underveis i studiet. Etter å ha signert det informerte samtykket, vil pasienten bli informert om når hun vil begynne å delta i studien (screeningbesøk). Dersom pasienten oppfyller inklusjonskriteriene, vil det bli planlagt totalt 21 besøk. Av disse vil 8 besøk bli gitt under behandlingen (et første besøk, 6 besøk for QT-RT, 2 til 5 besøk for brachyterapi) og 8 oppfølgingsbesøk.
• Overvåkning. Pasientbesøk etter QT-RT vil være hver 3. måned i løpet av oppfølgingsåret. Laboratorietester vil bli utført hvert besøk (hematisk biometri, serumelektrolytter, glukose, serumkreatinin, BUN, leverfunksjonsenzymer og generell urintest). Ved klinisk mistanke om progresjon vil det etterspørres bildestudier (PET-CT), bilateral nyre-ultralyd og kreatininclearance-beregning. Informasjonen som innhentes i løpet av denne perioden vil være begrenset fysisk undersøkelse, vurdering av ytelsesstatus (ECOG), vekt, måling av tumorlesjoner ved bildediagnostikk og dato for progresjon eller tilbakefall. Sen uønskede hendelser vil bli evaluert ved hvert planlagt besøk. EORTC QLQ-30 og QLQ Cx-24 spørreskjemaer vil bli brukt under oppfølging hver 3. måned de første to årene, og hver 6. måned i de påfølgende 3 årene.
• Prøvesamling. Ingen vev eller ytterligere blodprøver vil bli tatt, bortsett fra blodprøvene som brukes som en del av de rutinemessige kliniske laboratorietester.
• Innhenting av informert samtykke. I det første besøket vil samtykket bli lest og forklart til pasienten, og klargjøre risikoene og fordelene forbundet med studien. To vitner, uavhengig av studien, vil være tilstede når samtykket leses og forklart til pasienten. Pasienten vil ha valget om å ikke delta eller trekke seg fra studien når som helst, hennes beslutning vil ikke påvirke kvaliteten på omsorgen og behandlingen som den behandlende legen vil gi. Forskeren vil bli styrt av de etiske prinsippene fastsatt i Helsingfors-avtalen. Legen vil svare tilstrekkelig på alle saker som er av interesse for pasienten.

Etiske vurderinger. Forskningskomiteen og etikkkomiteen ved National Institute of Cancer i Mexico har godkjent protokollen og dokumentet om informert samtykke. Godkjenningen vil gjelde i ett år med mulighet for ny godkjenning. Autorisasjon fra den nasjonale reguleringsmyndigheten, Federal Commission for the Protection against Health Hazards (COFEPRIS), vil bli bedt om.

Pasienter som deltar i denne studien vil bli informert, gjennom informert samtykke, om alle detaljer vedrørende denne studien. Pasientene som samtykker til å delta i utprøvingen vil uttrykke sin vilje ved å signere dokumentet om informert samtykke, og bli avklart at de når som helst kan forlate forsøket dersom de ønsker det.

Reguleringshensyn. Denne studien følger de etiske prinsippene etablert av det internasjonale samfunnet, i samsvar med Good Clinical Practice, Nüremberg-koden, Helsingfors-avtalen, erklæringen om samsvar med International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice, og forskriftene til den generelle. Helserett i spørsmålet om forskning for helse.