Evaluación de la gemcitabina como quimiorradioterapia en pacientes con carcinoma de cuello uterino localmente avanzado y enfermedad renal

En México, el cáncer de cuello uterino (CC) es la segunda causa de muerte más frecuente entre las mujeres, con una tasa de mortalidad de 4000 mujeres/año. En cuanto al tratamiento de estos pacientes, existe evidencia del beneficio de añadir quimioterapia a la radioterapia en pacientes con CC localmente avanzado, con un beneficio absoluto del 10% en la supervivencia global y una reducción significativa de la recidiva local. El cisplatino es actualmente el tratamiento estándar para CC. La evidencia respalda que el beneficio de la quimioterapia se logra en aquellos pacientes que reciben al menos 3 ciclos de cisplatino a una dosis de 40 mg/m2 semanales. Los efectos secundarios del cisplatino incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad, náuseas y vómitos, ototoxicidad, alteraciones electrolíticas y anemia hemolítica. Por esta razón, la elección de usar cisplatino como radiosensibilizador requiere una cuidadosa consideración de la función renal del paciente, antes de iniciar el tratamiento. La tasa de filtración glomerular se deteriora con la edad y muchos pacientes tienen enfermedades médicas comórbidas que comprometen aún más el riñón. La gemcitabina se ha probado como agente único en CC por sus propiedades radiosensibilizadoras. Se han informado beneficios clínicos junto con una tolerancia razonable a la gemcitabina durante la radioterapia. Por lo que puede considerarse una buena alternativa de tratamiento para el manejo de pacientes con obstrucción ureteral y posible insuficiencia renal. Aunque la gemcitabina es bien tolerada, la dosis para estos pacientes debe considerarse con precaución, ya que aún no se ha recomendado una dosis específica para pacientes con cáncer y disfunción renal.

Nuestro objetivo es evaluar la seguridad de la quimiorradioterapia (QT-RT) concomitante con gemcitabina en pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado IB2-IVA y deterioro renal. Nuestros objetivos particulares son los siguientes:

1. Evaluar la función renal antes, durante y después del tratamiento con QT-RT concomitante con gemcitabina.
2. Evaluar la seguridad de QT-RT concomitante con gemcitabina, de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad en CTCEA v4.0.
3. Determinar la tasa de respuesta objetiva y clínica tras el tratamiento con QT-RT concomitante con gemcitabina.
4. Determinar la incidencia del procedimiento de nefrostomía percutánea.
5. Evaluar los criterios clínicos y de gabinete establecidos por el protocolo para la aplicación de nefrostomía percutánea o catéter doble J y su impacto en la función renal.
6. Evaluar la calidad de vida de los pacientes.
7. Determinar la frecuencia de complicaciones durante y después del tratamiento con QT-RT concomitante con gemcitabina.

Nuestro objetivo se basa en la siguiente hipótesis. Los pacientes con CC IB2-IVA localmente avanzada y disfunción renal, que reciben QT-RT concomitante con gemcitabina, toleran la combinación con una tasa de filtración glomerular >60ml/min/1,73m2, mostrar toxicidad limitada (Grado l-lll) y una tasa de respuesta de al menos el 70%.

Métodos.

Diseño del estudio. Es un ensayo clínico de Fase II, abierto, de un solo brazo, nacional, no aleatorizado, de un solo centro; evaluar la seguridad de gemcitabina en pacientes con CC localmente avanzada (IB2-IVA) y disfunción renal, referente al Instituto Nacional del Cáncer de México (INCAN). Se incluirán 18 pacientes, con tumores malignos de cuello uterino de origen epitelial en el cuello del útero, con insuficiencia renal; candidatos para QT-RT. El reclutamiento de pacientes se realizará en los primeros 12 meses, con un seguimiento de 12 meses, incluyendo 3 pacientes por mes, para completar la muestra total en un año (2017-2018).

Tratamiento. Con base en la evidencia del tratamiento, la mejor dosis de gemcitabina en pacientes con función renal adecuada es de 300 mg/m2, preparados en 0,5 litros de cloruro de sodio al 0,9%, IV administrados en 30 minutos semanales durante un máximo de 6 semanas, comenzando en la primera semana de radioterapia o tan pronto como el hemograma se haya recuperado después de una transfusión de sangre. En nuestro diseño de estudio, los pacientes recibirán radioterapia concomitante usando un haz externo que libera 40-50.4 Gy en 20-28 fracciones: 1,8 Gy/día durante 5 días/semana, durante 4 a 6 semanas. Se agregará braquiterapia intracavitaria para alcanzar una dosis total de EQD2 (α/β=10) de 78-86 Gy. En caso de aparición de adenopatías retroperitoneales o paraaórticas, los pacientes serán tratados con campos extendidos de radioterapia a dosis convencionales. La dosis se ajustará hasta el 75% de la dosis completa en caso de leucopenia grado 3 (G3), neutropenia G3, trombocitopenia G3, diarrea G3, radioepitelitis u otra toxicidad no hematológica G3.

En caso de que la toxicidad no se resuelva en una semana, la aplicación del tratamiento puede retrasarse hasta dos semanas. Si persiste la toxicidad, se suspenderán las dosis posteriores y el paciente recibirá únicamente radioterapia. La toxicidad aguda se evaluará según CTCAE (v. 4.03) criterios de toxicidad. Cuando sea posible, el tratamiento de quimioterapia coincidirá con la radioterapia. Haremos todos los esfuerzos razonables para garantizar que el tratamiento de radioterapia continúe sin interrupción. Se permite el uso de factor estimulante de colonias a criterio del investigador, no debe administrarse dentro de las 24 horas previas o posteriores al tratamiento con quimioterapia. Durante cada ciclo, en todos los casos, se medirá el aclaramiento de creatinina.

Cuando se sospeche una reacción de hipersensibilidad o anafilaxia, la infusión de gemcitabina se detendrá inmediatamente y se reemplazará por una solución salina. Se realizará un examen físico que incluya signos vitales cada 15 minutos, hasta que el estado del paciente mejore. Las vías aéreas se mantendrán libres. Si ocurre una reacción local (urticaria y edema angioneurótico), se debe administrar epinefrina y difenhidramina. En caso de broncoespasmo se administrará epinefrina, difenhidramina, hidrocortisona, metilprednisolona y oxígeno. En caso de fiebre se realizarán maniobras antipiréticas y si el paciente presenta temblor se administrará dipirona. El tratamiento de emergencia será evaluado e individualizado por el médico de atención inmediata, quien administrará el tratamiento que estime pertinente para estabilizar al paciente.

La administración de otros fármacos se realizará si el médico lo considera oportuno, sin embargo los pacientes no recibirán ninguna otra terapia anticancerígena en investigación, mientras participen en este estudio.

Cálculo del tamaño de la muestra. Se incluirá un espacio muestral de 18 pacientes si se obtiene el consentimiento previo y si cumplen los criterios de inclusión.

Este estudio considerará el reemplazo del paciente en la siguiente situación: si ocurre un evento adverso que impide que el paciente inicie el tratamiento previamente descrito en el protocolo después de haber firmado el consentimiento informado.

Análisis estadístico. Se realizará un análisis univariado para describir la población de estudio. Se utilizará estadística descriptiva para obtener medidas de tendencia central y dispersión, así como frecuencia de distribución para variables cualitativas. Se realizará un análisis bivariado para observar la influencia entre variables. Se utilizará la prueba de Kruskal-Walliss para evaluar variables de interés para diferentes momentos, antes, durante y después del tratamiento. Para evaluar las diferencias en la respuesta clínica, utilizaremos la prueba exacta de Zarah Fisher para variables categóricas y la prueba U de Mann-Whitney para variables cuantitativas. Todos los intervalos de confianza se construirán con una confianza del 95% (α=0,05). La interpretación de los resultados del estudio será responsabilidad de los investigadores. Está previsto un análisis intermedio y un informe final; el primer análisis se realizará una vez incluidos los primeros 17 pacientes, y el análisis final está previsto a los 12 meses de la inclusión del último paciente. El procesamiento y análisis de datos se realizará con el paquete SPSS (versión 19.0®) para Microsoft.

Análisis de seguridad. La seguridad se evaluará en todos los pacientes que hayan recibido al menos una aplicación de quimioterapia. Para determinar la seguridad de gemcitabina se evaluará lo siguiente: para evaluar la seguridad de la función renal, se evaluará la tasa de filtración glomerular; para evaluar la seguridad sistémica, el número de transfusiones de sangre requeridas, los eventos adversos clínicos (incluidas las anomalías de laboratorio), la gravedad de cada evento adverso según los criterios de toxicidad de CTCEA versión 4.0, las complicaciones presentadas y la toxicidad crónica según los criterios RTOG (Acute Radiation Morbidity Scoring). Criterios). Estos serán evaluados 3 meses después de completar el tratamiento concomitante QT/RT, en visitas de seguimiento.

Procedimientos.

• Inclusión de pacientes. Los pacientes pueden comenzar el tratamiento dentro de los 21 días posteriores a su inscripción en el estudio. Durante los siete primeros días previos a la inclusión de los pacientes en el estudio, se realizará la historia clínica, exploración física completa incluyendo constantes vitales, peso y estado general según escala ECOG. Los datos de laboratorio (biometría hemática, electrolitos séricos, glucosa, creatinina sérica, BUN, gasometría arterial, enzimas de función hepática, examen general de orina, urocultivo, aclaramiento de creatinina en 24 horas, prueba de embarazo y VIH), se medirán dentro de los primeros 14 días, antes de la inclusión. La cistatina C sérica y la albúmina en orina también se determinarán en el Instituto Nacional de Cardiología de México, dentro de los 21 días previos a la inclusión. Se realizarán estudios de imagen (PET-CT) para evaluar el tumor. Para evaluar la función renal, se realizará una ecografía renal bilateral y una gammagrafía renal dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio. Además, se requerirá una radiografía de tórax. Si el paciente presenta hidronefrosis G3-4, se utilizará un stent doble J para derivación continente, o un procedimiento de nefrostomía percutánea, y el paciente podrá iniciar el tratamiento dentro de las primeras 24-48 horas. Los pacientes que cumplan los criterios de selección serán incluidos en el estudio para iniciar el tratamiento. Antes de iniciar QT-RT, se aplicarán cuestionarios de calidad de vida. Para tener un examen nefrológico más preciso, los resultados de todos los exámenes de laboratorio antes mencionados para cada paciente, serán evaluados inicialmente por nefrólogos del Instituto Nacional de Cardiología y el Instituto Nacional de Nutrición en México.
• Visitas durante el estudio. Luego de firmar el consentimiento informado, se le informará a la paciente cuándo comenzará a participar en el estudio (visita de selección). Si el paciente cumple con los criterios de inclusión, se programarán un total de 21 visitas. De estas, 8 visitas se realizarán durante el tratamiento (una visita inicial, 6 visitas para QT-RT, 2 a 5 visitas para braquiterapia) y 8 visitas de seguimiento.
• Supervisión. Las visitas de los pacientes después de QT-RT serán cada 3 meses durante el año de seguimiento. Se realizarán exámenes de laboratorio en cada visita (biometría hemática, electrolitos séricos, glucosa, creatinina sérica, BUN, enzimas de función hepática y examen general de orina). En caso de sospecha clínica de progresión, se solicitarán estudios de imagen (PET-TC), ecografía renal bilateral y cálculo del aclaramiento de creatinina. La información obtenida durante este período se limitará a la exploración física, evaluación del estado funcional (ECOG), peso, medición de las lesiones tumorales mediante estudios de imagen y fecha de progresión o recurrencia. Los eventos adversos tardíos se evaluarán en cada visita programada. Los cuestionarios EORTC QLQ-30 y QLQ Cx-24 se aplicarán durante el seguimiento cada 3 meses durante los dos primeros años y cada 6 meses durante los 3 años siguientes.
• Coleccion de muestra. No se obtendrán tejidos ni muestras de sangre adicionales, aparte de las muestras de sangre utilizadas como parte de las pruebas de laboratorio clínico de rutina.
• Adquisición de consentimiento informado. En la primera visita se le leerá y explicará al paciente el consentimiento, aclarando los riesgos y beneficios que implica el estudio. Dos testigos, independientes del estudio, estarán presentes cuando se lea y explique el consentimiento al paciente. La paciente tendrá la opción de no participar o retirarse del estudio en cualquier momento, su decisión no afectará la calidad de la atención y el tratamiento que le brindará el médico tratante. El investigador se regirá por los principios éticos establecidos en el Acuerdo de Helsinki. El médico responderá adecuadamente todas las cuestiones de interés para el paciente.

Consideraciones éticas. El Comité de Investigación y el Comité de Ética del Instituto Nacional del Cáncer de México han aprobado el protocolo y el documento de consentimiento informado. La aprobación tendrá una vigencia de un año con posibilidad de re-aprobación. Se solicitará autorización a la autoridad reguladora nacional, la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS).

Los pacientes que participen en este estudio serán informados, mediante consentimiento informado, de todos los detalles concernientes a este ensayo. Los pacientes que acepten participar en el ensayo manifestarán su voluntad mediante la firma del documento de consentimiento informado, aclarándose que pueden abandonar el ensayo en cualquier momento, si así lo desean.

Consideraciones regulatorias. Este estudio se rige por los principios éticos establecidos por la comunidad internacional, de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas, el Código de Nüremberg, el Acuerdo de Helsinki, la Declaración de Cumplimiento de las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional sobre Armonización y el Reglamento de la General Ley de Salud en materia de investigación para la salud.