Ocena gemcytabiny jako chemioterapii u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy i chorobą nerek

W Meksyku rak szyjki macicy (CC) jest drugą najczęstszą przyczyną śmierci wśród kobiet, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 4000 kobiet rocznie. Jeśli chodzi o leczenie tych pacjentów, istnieją dowody na korzyści z dodania chemioterapii do radioterapii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym CC, z bezwzględną korzyścią wynoszącą 10% całkowitego przeżycia i istotną redukcją nawrotów miejscowych. Cisplatyna jest obecnie standardowym leczeniem CC. Dowody potwierdzają, że korzyści z chemioterapii osiąga się u tych pacjentów, którzy otrzymują co najmniej 3 cykle cisplatyny w dawce 40 mg/m2 pc. tygodniowo. Skutki uboczne cisplatyny obejmują nefrotoksyczność, neurotoksyczność, nudności i wymioty, ototoksyczność, zaburzenia elektrolitowe i niedokrwistość hemolityczną. Z tego powodu wybór zastosowania cisplatyny jako radiouczulacza wymaga starannego rozważenia czynności nerek pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Współczynnik przesączania kłębuszkowego pogarsza się z wiekiem, a wielu pacjentów ma współistniejące choroby medyczne, które dodatkowo upośledzają nerki. Gemcytabina została przetestowana jako pojedynczy środek w CC pod kątem właściwości uwrażliwiających na promieniowanie. Odnotowano korzyści kliniczne wraz z umiarkowaną tolerancją na gemcytabinę podczas radioterapii. Można go więc uznać za dobrą alternatywę leczenia pacjentów z niedrożnością moczowodu i możliwą niewydolnością nerek. Chociaż gemcytabina jest dobrze tolerowana, dawkowanie u tych pacjentów należy rozważyć z ostrożnością, ponieważ nie zaleca się jeszcze konkretnego dawkowania u pacjentów z chorobą nowotworową i zaburzeniami czynności nerek.

Naszym celem jest ocena bezpieczeństwa chemio-radioterapii (QT-RT) skojarzonej z gemcytabiną u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy IB2-IVA i niewydolnością nerek. Nasze szczególne cele są następujące:

1. Należy ocenić czynność nerek przed, w trakcie i po leczeniu QT-RT w skojarzeniu z gemcytabiną.
2. Oceń bezpieczeństwo jednoczesnego QT-RT z gemcytabiną, zgodnie z powszechnymi kryteriami toksyczności w CTCEA v4.0.
3. Określ obiektywną i kliniczną częstość odpowiedzi po leczeniu QT-RT w skojarzeniu z gemcytabiną.
4. Określenie częstości występowania zabiegu nefrostomii przezskórnej.
5. Ocenić kryteria kliniczne i gabinetowe ustanowione w protokole stosowania nefrostomii przezskórnej lub cewnika podwójnego J oraz ich wpływ na czynność nerek.
6. Oceń jakość życia pacjentów.
7. Określić częstość powikłań w trakcie i po leczeniu QT-RT w skojarzeniu z gemcytabiną.

Nasz cel opiera się na następującej hipotezie. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym CC IB2-IVA i dysfunkcją nerek, otrzymujący jednocześnie QT-RT z gemcytabiną, tolerują to połączenie ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >60ml/min/1,73m2, wykazują ograniczoną toksyczność (stopień l-lll) i odsetek odpowiedzi wynoszący co najmniej 70%.

Metody.

Projekt badania. Jest to badanie kliniczne fazy II, otwarte, jednoramienne, krajowe, nierandomizowane, jednoośrodkowe; w celu oceny bezpieczeństwa gemcytabiny u pacjentów z miejscowo zaawansowanym CC (IB2-IVA) i dysfunkcją nerek, odnosząc się do National Institute of Cancer in Mexico (INCAN). Zostanie włączonych 18 pacjentek z nowotworami złośliwymi szyjki macicy pochodzenia nabłonkowego w obrębie szyjki macicy, z zaburzeniami czynności nerek; kandydatów do QT-RT. Rekrutacja pacjentów zostanie przeprowadzona w ciągu pierwszych 12 miesięcy, z 12-miesięczną obserwacją, obejmującą 3 pacjentów miesięcznie, aby uzupełnić całkowitą próbę w ciągu jednego roku (2017-2018).

Leczenie. W oparciu o dowody leczenia, najlepszą dawką gemcytabiny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek jest 300 mg/m2, przygotowane w 0,5 litra 0,9% chlorku sodu, podawane dożylnie przez 30 minut co tydzień przez maksymalnie 6 tygodni, począwszy od pierwszego tygodnia radioterapii lub gdy tylko morfologia krwi powróci do normy po przetoczeniu krwi. W naszym projekcie badania pacjenci będą otrzymywali jednocześnie radioterapię za pomocą zewnętrznej wiązki uwalniającej 40-50,4 Gy w 20-28 frakcjach: 1,8 Gy/dzień przez 5 dni/tydzień, przez 4 do 6 tygodni. Zostanie dodana brachyterapia wewnątrzjamowa, aby osiągnąć całkowitą dawkę EQD2 (α/β=10) wynoszącą 78-86 Gy. W przypadku pojawienia się węzłów chłonnych zaotrzewnowych lub okołoaortalnych chorzy będą objęci rozszerzonymi polami radioterapii w dawkach konwencjonalnych. Dawka zostanie dostosowana do 75% całkowitej dawki w przypadku leukopenii stopnia 3 (G3), neutropenii G3, małopłytkowości G3, biegunki G3, zapalenia nabłonka popromiennego lub innej toksyczności niehematologicznej G3.

Jeśli toksyczność nie ustąpi w ciągu tygodnia, zastosowanie leczenia można opóźnić do dwóch tygodni. Jeśli toksyczność będzie się utrzymywać, kolejne dawki zostaną wstrzymane, a pacjent otrzyma jedynie radioterapię. Ostra toksyczność zostanie oceniona zgodnie z CTCAE (v. 4.03) kryteria toksyczności. Jeśli to możliwe, chemioterapia będzie zbiegać się z radioterapią. Dołożymy wszelkich uzasadnionych starań, aby radioterapia była kontynuowana bez zakłóceń. Stosowanie czynnika wzrostu kolonii jest dozwolone według uznania badacza, nie należy go podawać w ciągu 24 godzin przed lub po chemioterapii. Podczas każdego cyklu we wszystkich przypadkach będzie mierzony klirens kreatyniny.

W przypadku podejrzenia reakcji anafilaktycznej lub nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję gemcytabiny i zastąpić ją roztworem soli fizjologicznej. Co 15 minut przeprowadzane będzie badanie przedmiotowe uwzględniające parametry życiowe, aż do poprawy stanu pacjenta. Drogi lotnicze będą wolne. W przypadku wystąpienia reakcji miejscowej (pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy) należy podać epinefrynę i difenhydraminę. W przypadku skurczu oskrzeli zostanie podana epinefryna, difenhydramina, hydrokortyzon, metyloprednizolon i tlen. W przypadku gorączki zostaną wykonane manewry przeciwgorączkowe, a jeśli pacjent będzie drżał, zostanie podany dipyrone. Leczenie w nagłych wypadkach zostanie ocenione i zindywidualizowane przez lekarza udzielającego natychmiastowej pomocy, który zastosuje leczenie, które uzna za istotne w celu ustabilizowania stanu pacjenta.

Podanie innych leków zostanie przeprowadzone, jeśli lekarz uzna to za stosowne, jednak pacjenci biorący udział w tym badaniu nie będą otrzymywać żadnej innej terapii przeciwnowotworowej objętej badaniem.

Obliczanie wielkości próbki. Przestrzeń próbna 18 pacjentów zostanie uwzględniona, jeśli uzyskana zostanie uprzednia zgoda i jeśli spełnią kryteria włączenia.

Badanie to rozważy wymianę pacjenta w następującej sytuacji: jeśli wystąpi zdarzenie niepożądane, które uniemożliwia pacjentce rozpoczęcie leczenia wcześniej opisanego w protokole po podpisaniu przez nią świadomej zgody.

Analiza statystyczna. W celu opisania badanej populacji zostanie przeprowadzona analiza jednoczynnikowa. Statystyka opisowa posłuży do uzyskania miar tendencji centralnej i rozproszenia oraz częstości rozkładu dla zmiennych jakościowych. Przeprowadzona zostanie analiza dwuwymiarowa w celu zaobserwowania wpływu między zmiennymi. Test Kruskala-Wallissa zostanie wykorzystany do oceny zmiennych będących przedmiotem zainteresowania w różnych punktach czasowych, przed, w trakcie i po leczeniu. Aby ocenić różnice w odpowiedzi klinicznej, użyjemy dokładnego testu Zarah Fisher dla zmiennych kategorycznych oraz testu U Manna-Whitneya dla zmiennych ilościowych. Wszystkie przedziały ufności zostaną skonstruowane z ufnością 95% (α=0,05). Za interpretację wyników badań odpowiadać będą badacze. Planowana jest analiza okresowa i raport końcowy; pierwsza analiza zostanie przeprowadzona po uwzględnieniu pierwszych 17 pacjentów, a ostateczna analiza jest planowana po 12 miesiącach od włączenia ostatniego pacjenta. Przetwarzanie i analiza danych będą wykonywane przy użyciu pakietu SPSS (wersja 19.0®) dla firmy Microsoft.

Analiza bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo zostanie ocenione u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden wniosek o chemioterapię. W celu określenia bezpieczeństwa stosowania gemcytabiny zostaną ocenione następujące elementy: w celu oceny bezpieczeństwa czynności nerek zostanie oceniony współczynnik przesączania kłębuszkowego; w celu oceny bezpieczeństwa ogólnoustrojowego, liczby wymaganych transfuzji krwi, klinicznych zdarzeń niepożądanych (w tym nieprawidłowości laboratoryjnych), ciężkości każdego zdarzenia niepożądanego zgodnie z kryteriami toksyczności CTCEA wersja 4.0, przedstawionych powikłań i przewlekłej toksyczności zgodnie z kryteriami RTOG (Acute Radiation Morbidity Scoring) Kryteria). Zostaną one ocenione 3 miesiące po zakończeniu jednoczesnego leczenia QT/RT podczas wizyt kontrolnych.

Procedury.

• Włączenie pacjentów. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie w ciągu 21 dni od włączenia do badania. W ciągu pierwszych siedmiu dni przed włączeniem pacjentów do badania zostanie przeprowadzony wywiad kliniczny, pełne badanie fizykalne obejmujące parametry życiowe, masę ciała i stan ogólny według skali ECOG. Dane laboratoryjne (biometria hematyczna, elektrolity w surowicy, glukoza, kreatynina w surowicy, BUN, gazometria krwi tętniczej, enzymy wątrobowe, ogólne badanie moczu, posiew moczu, klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin, test ciążowy i HIV) zostaną zmierzone w ciągu pierwszych 14 dni przed włączeniem. Cystatyna C w surowicy i albumina w moczu zostaną również oznaczone w Narodowym Instytucie Kardiologii w Meksyku, w ciągu 21 dni przed włączeniem. W celu oceny guza zostaną przeprowadzone badania obrazowe (PET-CT). Aby ocenić czynność nerek, w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania zostanie wykonane obustronne USG nerek i gammografia nerek. Dodatkowo wymagane będzie wykonanie radiografii klatki piersiowej. Jeśli u pacjenta występuje wodonercze G3-4, do odwrócenia kontynentu zostanie zastosowany podwójny stent J lub zabieg przezskórnej nefrostomii, a pacjent może rozpocząć leczenie w ciągu pierwszych 24-48 godzin. Pacjenci spełniający kryteria selekcji zostaną włączeni do badania w celu rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem QT-RT zastosowane zostaną kwestionariusze jakości życia. Aby uzyskać dokładniejsze badanie nefrologiczne, wyniki wszystkich badań laboratoryjnych wymienionych wcześniej dla każdego pacjenta zostaną wstępnie ocenione przez nefrologów z Narodowego Instytutu Kardiologii i Narodowego Instytutu Żywienia w Meksyku.
• Wizyty w trakcie studiów. Po podpisaniu świadomej zgody pacjentka zostanie poinformowana, kiedy rozpocznie udział w badaniu (wizyta przesiewowa). Jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia, zaplanowanych zostanie łącznie 21 wizyt. Spośród nich 8 wizyt odbędzie się w trakcie leczenia (wizyta wstępna, 6 wizyt w celu wykonania QT-RT, 2 do 5 wizyt w ramach brachyterapii) oraz 8 wizyt kontrolnych.
• Monitorowanie. Wizyty pacjentów po QT-RT będą odbywać się co 3 miesiące przez rok obserwacji. Badania laboratoryjne będą wykonywane podczas każdej wizyty (biometria hematyczna, elektrolity w surowicy, glukoza, kreatynina w surowicy, BUN, enzymy wątrobowe i ogólne badanie moczu). W przypadku klinicznego podejrzenia progresji zlecone zostaną badania obrazowe (PET-CT), obustronne USG nerek oraz obliczenie klirensu kreatyniny. Informacje uzyskane w tym okresie będą obejmowały ograniczone badanie fizykalne, ocenę stanu sprawności (ECOG), wagę, pomiar zmian nowotworowych za pomocą badań obrazowych oraz datę progresji lub nawrotu. Późne zdarzenia niepożądane będą oceniane podczas każdej zaplanowanej wizyty. Kwestionariusze EORTC QLQ-30 i QLQ Cx-24 będą stosowane podczas obserwacji co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata i co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata.
• Kolekcja próbek. Nie będą pobierane żadne tkanki ani dodatkowe próbki krwi poza próbkami krwi używanymi w ramach rutynowych klinicznych badań laboratoryjnych.
• Uzyskanie świadomej zgody. Podczas pierwszej wizyty zgoda zostanie odczytana i wyjaśniona pacjentowi, wyjaśnione zostaną zagrożenia i korzyści związane z badaniem. Dwóch świadków, niezależnych od badania, będzie obecnych, gdy zgoda zostanie odczytana i wyjaśniona pacjentowi. Pacjentka będzie miała możliwość nieuczestniczenia w badaniu lub wycofania się z niego w dowolnym momencie, jej decyzja nie wpłynie na jakość opieki i leczenia, które zapewni lekarz prowadzący. Naukowiec będzie podlegał zasadom etycznym ustanowionym w Porozumieniu Helsińskim. Lekarz odpowiednio odpowie na wszystkie interesujące pacjenta kwestie.

Względy etyczne. Komitet Badawczy i Komitet Etyki Narodowego Instytutu Raka w Meksyku zatwierdziły protokół i dokument świadomej zgody. Homologacja będzie ważna przez rok z możliwością ponownego zatwierdzenia. Wymagana będzie autoryzacja krajowego organu regulacyjnego, Federalnej Komisji ds. Ochrony przed Zagrożeniami dla Zdrowia (COFEPRIS).

Pacjenci biorący udział w tym badaniu zostaną poinformowani, poprzez wyrażenie świadomej zgody, o wszystkich szczegółach dotyczących tego badania. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, wyrażą swoją chęć poprzez podpisanie dokumentu świadomej zgody, z wyjaśnieniem, że mogą w każdej chwili opuścić badanie, jeśli sobie tego życzą.

Względy regulacyjne. Niniejsze badanie jest zgodne z zasadami etycznymi ustanowionymi przez społeczność międzynarodową, zgodnie z Dobrymi Praktykami Klinicznymi, Kodeksem Norymberskim, Porozumieniem Helsińskim, Oświadczeniem o zgodności z Międzynarodową Konferencją w sprawie Harmonizacji Wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej oraz Regulaminem Ogólnego Prawo Zdrowia w zakresie badań dla zdrowia.