Beoordeling van gemcitabine als chemoradiotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd carcinoom van cervix en nierziekte

In Mexico is baarmoederhalskanker (CC) de op een na meest voorkomende doodsoorzaak bij vrouwen, met een sterftecijfer van 4000 vrouwen/jaar. Wat de behandeling van deze patiënten betreft, is er bewijs voor het voordeel van toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde CC, met een absoluut voordeel van 10% in de algehele overleving en een significante vermindering van lokaal recidief. Cisplatine is momenteel de standaardbehandeling voor CC. Er zijn aanwijzingen dat het voordeel van chemotherapie wordt bereikt bij patiënten die ten minste 3 cycli cisplatine krijgen in een dosering van 40 mg/m2 per week. De bijwerkingen van cisplatine zijn nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, misselijkheid en braken, ototoxiciteit, verstoring van de elektrolytenbalans en hemolytische anemie. Om deze reden vereist de keuze voor het gebruik van cisplatine als radiosensibilisator een zorgvuldige overweging van de nierfunctie van de patiënt voordat met de behandeling wordt begonnen. De glomerulaire filtratiesnelheid verslechtert met de leeftijd en veel patiënten hebben comorbide medische aandoeningen die de nier verder aantasten. Gemcitabine is getest als enkelvoudig middel in CC vanwege zijn radiosensibiliserende eigenschappen. Klinische winst is gemeld samen met een redelijke tolerantie voor gemcitabine tijdens radiotherapie. Het kan dus worden beschouwd als een goede alternatieve behandeling voor de behandeling van patiënten met ureterobstructie en mogelijk nierfalen. Hoewel gemcitabine goed wordt verdragen, moet de dosering voor deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden overwogen, aangezien een specifieke dosering nog niet is aanbevolen voor kankerpatiënten met nierdisfunctie.

Ons doel is het evalueren van de veiligheid van chemo-radiotherapie (QT-RT) gelijktijdig met gemcitabine bij patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker IB2-IVA en nierfunctiestoornis. Onze specifieke doelstellingen zijn de volgende:

1. Evalueer de nierfunctie voor, tijdens en na behandeling met QT-RT gelijktijdig met gemcitabine.
2. Beoordeel de veiligheid van gelijktijdige QT-RT met gemcitabine, volgens de gemeenschappelijke toxiciteitscriteria in CTCEA v4.0.
3. Bepaal het objectieve en klinische responspercentage na behandeling met QT-RT gelijktijdig met gemcitabine.
4. Bepaal de incidentie van percutane nefrostomieprocedure.
5. Evalueer de klinische en kabinetscriteria die zijn vastgesteld door het protocol voor de toepassing van percutane nefrostomie of dubbele J-katheter en de impact ervan op de nierfunctie.
6. Evalueer de kwaliteit van leven van de patiënt.
7. Bepaal de frequentie van complicaties tijdens en na behandeling met QT-RT gelijktijdig met gemcitabine.

Ons doel is gebaseerd op de volgende hypothese. Patiënten met lokaal gevorderde CC IB2-IVA en nierdisfunctie, die gelijktijdig QT-RT met gemcitabine krijgen, verdragen de combinatie met een glomerulaire filtratiesnelheid van >60 ml/min/1,73 m2, vertonen een beperkte toxiciteit (graad l-lll) en een responspercentage van ten minste 70%.

methoden.

Studie ontwerp. Het is een fase II klinische studie, open, eenarmig, nationaal, niet-gerandomiseerd, single-center; om de veiligheid van gemcitabine te evalueren bij patiënten met lokaal gevorderde CC (IB2-IVA) en nierdisfunctie, verwijzend naar het National Institute of Cancer in Mexico (INCAN). 18 patiënten zullen worden opgenomen, met cervicale kwaadaardige tumoren van epitheliale oorsprong in de hals van de baarmoeder, met nierinsufficiëntie; kandidaten voor QT-RT. Werving van patiënten zal worden uitgevoerd in de eerste 12 maanden, met een follow-up van 12 maanden, inclusief 3 patiënten per maand, om de totale steekproef in één jaar (2017-2018) te voltooien.

Behandeling. Op basis van behandelbewijs is de beste dosering van gemcitabine bij patiënten met een adequate nierfunctie 300 mg/m2, bereid in 0,5 liter natriumchloride 0,9%, i.v. toegediend in 30 minuten per week gedurende maximaal 6 weken, te beginnen in de eerste week van de behandeling. radiotherapie of zodra het bloedbeeld is hersteld na bloedtransfusie. In onze onderzoeksopzet zullen patiënten gelijktijdig radiotherapie krijgen met behulp van een externe straal die 40-50,4 vrijgeeft Gy in fracties van 20-28: 1,8 Gy/dag gedurende 5 dagen/week, gedurende 4 tot 6 weken. Intracavitaire brachytherapie zal worden toegevoegd om een ​​totale EQD2-dosering (α/β=10) van 78-86 Gy te bereiken. In het geval dat retroperitoneale of para-aortale lymfeklieren verschijnen, zullen patiënten worden behandeld met uitgebreide radiotherapie in conventionele doses. De dosis zal worden aangepast tot 75% van de volledige dosering in geval van graad 3 (G3) leukopenie, G3 neutropenie, G3 trombocytopenie, G3 diarree, radio-epithelitis of andere G3 niet-hematologische toxiciteit.

Als de toxiciteit niet binnen een week is verdwenen, kan de toepassing van de behandeling tot twee weken worden uitgesteld. Als de toxiciteit aanhoudt, worden volgende doses opgeschort en krijgt de patiënt alleen bestralingstherapie. Acute toxiciteit wordt beoordeeld volgens CTCAE (v. 4.03) toxiciteitscriteria. Indien mogelijk zal de behandeling met chemotherapie samenvallen met radiotherapie. Wij zullen er alles aan doen om ervoor te zorgen dat de radiotherapiebehandeling zonder onderbreking wordt voortgezet. Gebruik van koloniestimulerende factor is toegestaan ​​ter beoordeling van de onderzoeker, het mag niet binnen 24 uur vóór of na behandeling met chemotherapie worden toegediend. Tijdens elke cyclus wordt in alle gevallen de creatinineklaring gemeten.

Wanneer een anafylaxie of overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, wordt de gemcitabine-infusie onmiddellijk stopgezet en vervangen door een zoutoplossing. Elke 15 minuten wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd, inclusief vitale functies, totdat de toestand van de patiënt verbetert. Luchtwegen worden vrijgehouden. Als er een lokale reactie optreedt (netelroos en angioneurotisch oedeem), moeten epinefrine en difenhydramine worden toegediend. Bij bronchospasme worden epinefrine, difenhydramine, hydrocortison, methylprednisolon en zuurstof toegediend. In geval van koorts worden antipyretische manoeuvres uitgevoerd en als de patiënt trilt, wordt dipyrone toegediend. De noodbehandeling zal worden geëvalueerd en geïndividualiseerd door de eerstelijnsarts, die de behandeling zal toedienen die hij relevant acht om de patiënt te stabiliseren.

De toediening van andere geneesmiddelen zal worden uitgevoerd als de arts dit gepast acht, maar patiënten zullen tijdens hun deelname aan deze studie geen andere antikankertherapie krijgen die in onderzoek is.

Berekening van de steekproefomvang. Een steekproefruimte van 18 patiënten zal worden opgenomen als voorafgaande toestemming is verkregen en als ze voldoen aan de inclusiecriteria.

Deze studie zal patiëntvervanging overwegen in de volgende situatie: als er een bijwerking optreedt die de patiënt verhindert om de eerder in het protocol beschreven behandeling te starten nadat zij de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend.

Statistische analyse. Er zal een univariate analyse worden uitgevoerd om de onderzoekspopulatie te beschrijven. Beschrijvende statistiek zal worden gebruikt om metingen van centrale tendens en spreiding te verkrijgen, evenals frequentie van distributie voor kwalitatieve variabelen. Er zal een bivariate analyse worden uitgevoerd om de invloed tussen variabelen te observeren. De Kruskal-Walliss-test zal worden gebruikt om variabelen van belang te evalueren voor verschillende tijdstippen, voor, tijdens en na de behandeling. Om verschillen in klinische respons te beoordelen, gebruiken we de exacte test van Zarah Fisher voor categorische variabelen en de Mann-Whitney U-test voor kwantitatieve variabelen. Alle betrouwbaarheidsintervallen worden geconstrueerd met een betrouwbaarheid van 95% (α=0,05). De interpretatie van de onderzoeksresultaten is de verantwoordelijkheid van de onderzoekers. Een tussentijdse analyse en een eindrapport zijn gepland; de eerste analyse wordt gemaakt zodra de eerste 17 patiënten zijn geïncludeerd en de definitieve analyse is gepland 12 maanden nadat de laatste patiënt is geïncludeerd. Gegevensverwerking en -analyse wordt uitgevoerd met het SPSS-pakket (versie 19.0®) voor Microsoft.

Veiligheidsanalyse. De veiligheid zal worden beoordeeld bij alle patiënten die ten minste één keer chemotherapie hebben gekregen. Om de veiligheid van gemcitabine te bepalen, zal het volgende worden geëvalueerd: om de veiligheid van de nierfunctie te beoordelen, zal de glomerulaire filtratiesnelheid worden geëvalueerd; om de systemische veiligheid, het aantal vereiste bloedtransfusies, klinische bijwerkingen (inclusief laboratoriumafwijkingen), ernst van elke bijwerking te beoordelen volgens de toxiciteitscriteria van CTCEA versie 4.0, gepresenteerde complicaties en chronische toxiciteit volgens RTOG-criteria (Acute Radiation Morbidity Scoring criteria). Deze zullen 3 maanden na voltooiing van de gelijktijdige QT/RT-behandeling worden geëvalueerd tijdens vervolgbezoeken.

Procedures.

• Inclusie van patiënten. Patiënten kunnen binnen 21 dagen na deelname aan de studie met de behandeling beginnen. Gedurende de eerste zeven dagen voorafgaand aan de inclusie van de patiënten in het onderzoek, zullen de klinische geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, gewicht en algemene toestand volgens de ECOG-schaal worden uitgevoerd. Laboratoriumgegevens (hematische biometrie, serumelektrolyten, glucose, serumcreatinine, BUN, arterieel bloedgas, leverfunctie-enzymen, algemene urinetest, urinekweek, creatinineklaring in 24 uur, zwangerschapstest en HIV), worden gemeten binnen de eerste 14 dagen, voorafgaand aan opname. Serumcystatine C en urinealbumine zullen ook worden bepaald bij het National Institute of Cardiology in Mexico, binnen 21 dagen voorafgaand aan opname. Beeldvormende onderzoeken (PET-CT) zullen worden uitgevoerd om de tumor te beoordelen. Om de nierfunctie te evalueren, zullen binnen 28 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek een bilaterale renale echografie en een renale gammagrafie worden uitgevoerd. Bovendien is thoraxradiografie vereist. Als de patiënt hydronefrose G3-4 vertoont, wordt een dubbele J-stent gebruikt voor continentdeviatie of een percutane nefrostomieprocedure en kan de patiënt binnen de eerste 24-48 uur met de behandeling beginnen. Patiënten die aan de selectiecriteria voldoen, worden in de studie opgenomen om de behandeling te starten. Alvorens QT-RT te starten, zullen vragenlijsten over de kwaliteit van leven worden toegepast. Voor een nauwkeuriger nefrologisch onderzoek zullen de resultaten van alle eerder genoemde laboratoriumtests voor elke patiënt in eerste instantie worden geëvalueerd door nefrologen van het National Institute of Cardiology en het National Institute of Nutrition in Mexico.
• Bezoeken tijdens de studie. Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming wordt de patiënt geïnformeerd wanneer zij zal beginnen met deelname aan het onderzoek (screeningsbezoek). Als de patiënt aan de inclusiecriteria voldoet, worden in totaal 21 bezoeken ingepland. Hiervan zullen er tijdens de behandeling 8 bezoeken plaatsvinden (een eerste bezoek, 6 bezoeken voor QT-RT, 2 tot 5 bezoeken voor brachytherapie) en 8 vervolgbezoeken.
• Toezicht houden. Patiëntbezoeken na QT-RT zullen elke 3 maanden zijn gedurende het follow-up jaar. Bij elk bezoek worden laboratoriumtests uitgevoerd (hematische biometrie, serumelektrolyten, glucose, serumcreatinine, BUN, leverfunctie-enzymen en algemene urinetest). Bij klinische verdenking op progressie zullen beeldonderzoeken (PET-CT), bilaterale renale echografie en berekening van de creatinineklaring worden aangevraagd. De informatie die tijdens deze periode wordt verkregen, bestaat uit beperkt lichamelijk onderzoek, beoordeling van de prestatiestatus (ECOG), gewicht, meting van tumorlaesies door beeldvormende onderzoeken en datum van progressie of recidief. Late bijwerkingen zullen bij elk gepland bezoek worden beoordeeld. EORTC QLQ-30 en QLQ Cx-24 vragenlijsten zullen tijdens de follow-up om de 3 maanden worden toegepast gedurende de eerste twee jaar en om de 6 maanden gedurende de volgende 3 jaar.
• Voorbeeld verzameling. Er zullen geen weefselmonsters of extra bloedmonsters worden genomen, behalve de bloedmonsters die worden gebruikt als onderdeel van de routinematige klinische laboratoriumtests.
• Geïnformeerde toestemmingsverwerving. Bij het eerste bezoek wordt de toestemming voorgelezen en uitgelegd aan de patiënt, waarbij de risico's en voordelen van het onderzoek worden verduidelijkt. Twee getuigen, onafhankelijk van het onderzoek, zullen aanwezig zijn wanneer de toestemming wordt voorgelezen en uitgelegd aan de patiënt. De patiënt heeft de keuze om op elk moment niet deel te nemen aan of zich terug te trekken uit het onderzoek, haar beslissing heeft geen invloed op de kwaliteit van de zorg en behandeling die de behandelende arts zal bieden. De onderzoeker wordt geleid door de ethische principes die zijn vastgelegd in het Helsinki-akkoord. De arts zal adequaat reageren op alle zaken die van belang zijn voor de patiënt.

Ethische overwegingen. De onderzoekscommissie en de ethische commissie van het National Institute of Cancer in Mexico hebben het protocol en het document voor geïnformeerde toestemming goedgekeurd. De goedkeuring is een jaar geldig met de mogelijkheid van herkeuring. Er zal toestemming worden gevraagd aan de nationale regelgevende instantie, de Federale Commissie voor de bescherming tegen gezondheidsrisico's (COFEPRIS).

Patiënten die aan deze studie deelnemen, zullen via de geïnformeerde toestemming op de hoogte worden gebracht van alle details met betrekking tot deze studie. De patiënten die ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, zullen hun bereidheid kenbaar maken door het document voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen, waarbij wordt verduidelijkt dat ze het onderzoek op elk moment kunnen verlaten als ze dat willen.

Regelgevende overwegingen. Deze studie houdt zich aan de ethische principes die zijn vastgesteld door de internationale gemeenschap, in overeenstemming met de Good Clinical Practices, de Code van Neurenberg, het Helsinki-akkoord, de Verklaring van overeenstemming met de internationale conferentie over harmonisatierichtlijnen voor goede klinische praktijken en de voorschriften van de Algemene Gezondheidsrecht op het gebied van gezondheidsonderzoek.