Оценка применения гемцитабина в качестве химиолучевой терапии у пациентов с местнораспространенной карциномой шейки матки и почечной недостаточностью

В Мексике рак шейки матки (РШМ) является второй наиболее частой причиной смерти среди женщин с коэффициентом смертности 4000 женщин в год. Что касается лечения этих пациентов, то имеются данные о пользе добавления химиотерапии к лучевой терапии у пациентов с местнораспространенным РШМ с абсолютным преимуществом в 10% общей выживаемости и значительным снижением местных рецидивов. Цисплатин в настоящее время является стандартным лечением РШМ. Доказательства подтверждают, что польза от химиотерапии достигается у тех пациентов, которые получают не менее 3 циклов цисплатина в дозе 40 мг/м2 в неделю. Побочные эффекты цисплатина включают нефротоксичность, нейротоксичность, тошноту и рвоту, ототоксичность, нарушения электролитного баланса и гемолитическую анемию. По этой причине выбор использования цисплатина в качестве радиосенсибилизатора требует тщательного изучения функции почек пациента до начала лечения. Скорость клубочковой фильтрации ухудшается с возрастом, и многие пациенты имеют сопутствующие заболевания, которые еще больше ухудшают работу почек. Гемцитабин был испытан в качестве монотерапии при РШМ на предмет его радиосенсибилизирующих свойств. Сообщалось о клинической эффективности наряду с разумной переносимостью гемцитабина во время лучевой терапии. Таким образом, его можно рассматривать как хороший альтернативный метод лечения пациентов с обструкцией мочеточников и возможной почечной недостаточностью. Несмотря на то, что гемцитабин хорошо переносится, дозировку для таких пациентов следует рассматривать с осторожностью, поскольку для онкологических больных с почечной дисфункцией еще не рекомендована конкретная доза.

Наша цель — оценить безопасность химиолучевой терапии (QT-RT) в сочетании с гемцитабином у пациентов с местнораспространенным раком шейки матки IB2-IVA и нарушением функции почек. Наши конкретные цели заключаются в следующем:

1. Оцените функцию почек до, во время и после лечения QT-RT в сочетании с гемцитабином.
2. Оцените безопасность сопутствующей QT-RT с гемцитабином в соответствии с общими критериями токсичности в CTCEA v4.0.
3. Определите объективную и клиническую частоту ответа после лечения QT-RT одновременно с гемцитабином.
4. Определите частоту чрескожной процедуры нефростомии.
5. Оцените клинические и кабинетные критерии, установленные протоколом для применения чрескожной нефростомии или двойного J-катетера, и их влияние на функцию почек.
6. Оценить качество жизни пациентов.
7. Определите частоту осложнений во время и после лечения QT-RT в сочетании с гемцитабином.

Наша цель основана на следующей гипотезе. Пациенты с местно-распространенной ХК IB2-IVA и нарушением функции почек, которые получают сопутствующую QT-RT с гемцитабином, переносят комбинацию со скоростью клубочковой фильтрации > 60 мл/мин/1,73 м2, проявляют ограниченную токсичность (уровень 1-111) и уровень ответа не менее 70%.

Методы.

Дизайн исследования. Это клиническое исследование фазы II, открытое, одногрупповое, национальное, нерандомизированное, одноцентровое; оценить безопасность гемцитабина у пациентов с местно-распространенным РШМ (IB2-IVA) и почечной дисфункцией, обратившись к Национальному институту рака в Мексике (INCAN). 18 пациенток будут включены со злокачественными опухолями шейки матки эпителиального происхождения в области шейки матки, с почечной недостаточностью; кандидаты на QT-RT. Набор пациентов будет осуществляться в течение первых 12 месяцев с последующим наблюдением в течение 12 месяцев, включая 3 пациентов в месяц, для завершения общей выборки за один год (2017-2018 гг.).

Уход. На основании данных о лечении наилучшая доза гемцитабина у пациентов с адекватной функцией почек составляет 300 мг/м2, приготовленная в 0,5 л 0,9% хлорида натрия, внутривенно вводится в течение 30 минут еженедельно в течение максимум 6 недель, начиная с первой недели лечения. лучевая терапия или как только восстановится анализ крови после переливания крови. В нашем исследовании пациенты будут получать сопутствующую лучевую терапию с использованием внешнего луча, высвобождающего 40-50,4. Гр в 20-28 фракциях: 1,8 Гр/сут 5 дней/нед, в течение 4-6 нед. Будет добавлена ​​внутриполостная брахитерапия для достижения общей дозы EQD2 (α/β=10) 78–86 Гр. В случае появления забрюшинных или парааортальных лимфатических узлов пациентов будут лечить расширенными полями лучевой терапии в обычных дозах. Доза будет скорректирована до 75% от полной дозы в случае лейкопении степени 3 (G3), нейтропении G3, тромбоцитопении G3, диареи G3, радиоэпителиите или другой негематологической токсичности G3.

Если токсичность не устранена в течение недели, применение лечения может быть отложено до двух недель. Если токсичность сохраняется, последующие дозы будут приостановлены, и пациент будет получать только лучевую терапию. Острая токсичность будет оцениваться в соответствии с CTCAE (v. 4.03) критерии токсичности. По возможности химиотерапевтическое лечение будет совпадать с лучевой терапией. Мы приложим все разумные усилия к тому, чтобы лечение лучевой терапией продолжалось без перерыва. Использование колониестимулирующего фактора допускается на усмотрение исследователя, его не следует вводить в течение 24 часов до или после химиотерапии. Во время каждого цикла во всех случаях будет измеряться клиренс креатинина.

При подозрении на анафилаксию или реакцию гиперчувствительности инфузию гемцитабина немедленно прекращают и заменяют физиологическим раствором. Физикальное обследование, включая жизненные показатели, будет проводиться каждые 15 минут до тех пор, пока состояние пациента не улучшится. Авиалинии останутся бесплатными. При возникновении местной реакции (крапивница и ангионевротический отек) следует ввести адреналин и дифенгидрамин. При бронхоспазме вводят адреналин, дифенгидрамин, гидрокортизон, метилпреднизолон и кислород. В случае лихорадки будут выполнены жаропонижающие маневры, а если у пациента появится дрожь, будет введен анальгин. Неотложная помощь будет оцениваться и индивидуализироваться врачом немедленного внимания, который назначит лечение, которое он сочтет необходимым для стабилизации состояния пациента.

Введение других препаратов будет осуществляться, если врач сочтет это целесообразным, однако пациенты не будут получать какую-либо другую исследуемую противораковую терапию во время участия в этом исследовании.

Расчет размера выборки. Выборка из 18 пациентов будет включена, если получено предварительное согласие и если они соответствуют критериям включения.

В этом исследовании замена пациента будет рассматриваться в следующей ситуации: если возникнет нежелательное явление, которое не позволит пациентке начать лечение, ранее описанное в протоколе, после того, как она подписала информированное согласие.

Статистический анализ. Для описания исследуемой популяции будет проведен одномерный анализ. Описательная статистика будет использоваться для получения показателей центральной тенденции и дисперсии, а также частоты распределения качественных переменных. Будет проведен двумерный анализ для наблюдения за влиянием переменных. Критерий Крускала-Уоллисса будет использоваться для оценки представляющих интерес переменных в разные моменты времени, до, во время и после лечения. Чтобы оценить различия в клиническом ответе, мы будем использовать точный критерий Зары Фишер для категориальных переменных и U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных. Все доверительные интервалы будут построены с достоверностью 95% (α=0,05). Ответственность за интерпретацию результатов исследования возлагается на исследователей. Планируется промежуточный анализ и окончательный отчет; первый анализ будет проведен после включения первых 17 пациентов, а окончательный анализ планируется через 12 месяцев после включения последнего пациента. Обработка и анализ данных будут выполняться с помощью пакета SPSS (версия 19.0®) для Microsoft.

Анализ безопасности. Безопасность будет оцениваться у всех пациентов, получивших хотя бы одно применение химиотерапии. Для определения безопасности гемцитабина будет оцениваться следующее: для оценки безопасности почечной функции будет оцениваться скорость клубочковой фильтрации; для оценки системной безопасности, количества необходимых переливаний крови, клинических нежелательных явлений (включая лабораторные отклонения), тяжести каждого нежелательного явления в соответствии с критериями токсичности CTCEA версии 4.0, представленных осложнений и хронической токсичности в соответствии с критериями RTOG (оценка острой радиационной заболеваемости). Критерии). Они будут оцениваться через 3 месяца после завершения сопутствующей терапии QT/RT во время последующих посещений.

Процедуры.

• Включение пациентов. Пациенты могут начать лечение в течение 21 дня после включения в исследование. В течение первых семи дней до включения пациентов в исследование будет проводиться сбор анамнеза, полное физикальное обследование, включая жизненные показатели, массу тела и общее состояние по шкале ECOG. Лабораторные данные (биометрия крови, электролиты сыворотки, глюкоза, креатинин сыворотки, азот мочевины, газ артериальной крови, ферменты функции печени, общий анализ мочи, посев мочи, клиренс креатинина за 24 часа, тест на беременность и ВИЧ) будут измеряться в течение первых 14 часов. дней до включения. Цистатин С в сыворотке и альбумин в моче также будут определяться в Национальном институте кардиологии в Мексике в течение 21 дня до включения. Визуализирующие исследования (ПЭТ-КТ) будут проводиться для оценки опухоли. Для оценки функции почек в течение 28 дней до включения в исследование будет проведено двустороннее УЗИ почек и гаммаграфия почек. Дополнительно потребуется рентгенография грудной клетки. Если у пациента имеется гидронефроз G3-4, будет использоваться двойной J-стент для отведения мокроты или процедура чрескожной нефростомии, и пациент может начать лечение в течение первых 24-48 часов. Пациенты, соответствующие критериям отбора, будут включены в исследование для начала лечения. Перед началом QT-RT будут применяться опросники качества жизни. Для более точного нефрологического обследования результаты всех ранее упомянутых лабораторных тестов для каждого пациента будут первоначально оцениваться нефрологами из Национального института кардиологии и Национального института питания в Мексике.
• Посещения во время учебы. После подписания информированного согласия пациентка будет проинформирована, когда она начнет участвовать в исследовании (скрининговый визит). Если пациент соответствует критериям включения, в общей сложности будет запланировано 21 посещение. Из них 8 посещений будут проведены во время лечения (начальный визит, 6 посещений для QT-RT, от 2 до 5 посещений для брахитерапии) и 8 последующих посещений.
• Мониторинг. Посещения пациентов после QT-RT будут проводиться каждые 3 месяца в течение последующего года. Лабораторные анализы будут проводиться при каждом посещении (биометрия крови, электролиты сыворотки, глюкоза, креатинин сыворотки, мочевина мочевины, ферменты функции печени и общий анализ мочи). В случае клинического подозрения на прогрессирование потребуются визуализирующие исследования (ПЭТ-КТ), двустороннее УЗИ почек и расчет клиренса креатинина. Информация, полученная в течение этого периода, будет ограничена физическим осмотром, оценкой общего состояния (ECOG), весом, измерением опухолевых поражений с помощью визуализирующих исследований и датой прогрессирования или рецидива. Поздние нежелательные явления будут оцениваться при каждом запланированном посещении. Анкеты EORTC QLQ-30 и QLQ Cx-24 будут применяться во время последующего наблюдения каждые 3 месяца в течение первых двух лет и каждые 6 месяцев в течение следующих 3 лет.
• Сбор образцов. Не будут получены никакие образцы ткани или дополнительные образцы крови, кроме образцов крови, используемых в рамках обычных клинических лабораторных анализов.
• Получение информированного согласия. При первом посещении согласие будет прочитано и объяснено пациенту с разъяснением рисков и преимуществ, связанных с исследованием. Два свидетеля, независимые от исследования, будут присутствовать, когда согласие будет зачитано и объяснено пациенту. У пациента будет выбор не участвовать или выйти из исследования в любое время, его решение не повлияет на качество ухода и лечения, которые будет предоставлять лечащий врач. Исследователь будет руководствоваться этическими принципами, установленными в Хельсинкском соглашении. Врач адекватно ответит на все интересующие пациента вопросы.

Этические соображения. Исследовательский комитет и Комитет по этике Национального института рака в Мексике одобрили протокол и документ об информированном согласии. Разрешение будет действительно в течение одного года с возможностью повторного одобрения. Будет запрошено разрешение от национального регулирующего органа, Федеральной комиссии по защите от опасностей для здоровья (COFEPRIS).

Пациенты, участвующие в этом исследовании, будут проинформированы посредством информированного согласия обо всех деталях, касающихся этого исследования. Пациенты, которые соглашаются участвовать в исследовании, выразят свою готовность, подписав документ об информированном согласии, с разъяснением, что они могут выйти из исследования в любое время, если они того пожелают.

Нормативные соображения. Это исследование соблюдает этические принципы, установленные международным сообществом, в соответствии с Надлежащей клинической практикой, Нюрнбергским кодексом, Хельсинкским соглашением, Заявлением о соответствии Международной конференции по гармонизации руководящих принципов надлежащей клинической практики и Положениями Генерального Закон здоровья в вопросе исследований для здоровья.