Gemsitabiinin arviointi kemoradioterapiana potilailla, joilla on paikallisesti edennyt kohdunkaulan karsinooma ja munuaistauti

Meksikossa kohdunkaulan syöpä (CC) on toiseksi yleisin naisten kuolinsyy, ja sen kuolleisuusaste on 4000 naista vuodessa. Mitä tulee näiden potilaiden hoitoon, on näyttöä kemoterapian lisäämisestä sädehoitoon potilailla, joilla on paikallisesti edennyt CC:n absoluuttinen hyöty 10 %:n kokonaiseloonjäämisessä ja paikallisen uusiutumisen merkittävä väheneminen. Sisplatiini on tällä hetkellä CC:n vakiohoito. Todisteet tukevat sitä, että kemoterapian hyöty saavutetaan potilailla, jotka saavat vähintään 3 sisplatiinisykliä annoksella 40 mg/m2 viikossa. Sisplatiinin sivuvaikutuksia ovat nefrotoksisuus, neurotoksisuus, pahoinvointi ja oksentelu, ototoksisuus, elektrolyyttihäiriöt ja hemolyyttinen anemia. Tästä syystä sisplatiinin käyttö radioherkistäjänä edellyttää potilaan munuaisten toiminnan huolellista harkintaa ennen hoidon aloittamista. Munuaisten suodatusnopeus heikkenee iän myötä, ja monilla potilailla on samanaikaisia ​​sairauksia, jotka edelleen vaarantavat munuaisten toimintaa. Gemsitabiinia on testattu yksittäisenä aineena CC:ssä sen säteilylle herkistyvien ominaisuuksien vuoksi. Sädehoidon aikana on raportoitu kliinistä hyötyä ja kohtuullista sietokykyä gemsitabiinille. Siksi sitä voidaan pitää hyvänä vaihtoehtoisena hoitona potilaiden hoidossa, joilla on virtsanjohdintukos ja mahdollinen munuaisten vajaatoiminta. Vaikka gemsitabiini on hyvin siedetty, näiden potilaiden annostusta tulee harkita varoen, koska erityistä annosta ei ole vielä suositeltu munuaisten vajaatoimintaa sairastaville syöpäpotilaille.

Tavoitteenamme on arvioida gemsitabiinin kanssa samanaikaisesti annettavan kemosädehoidon (QT-RT) turvallisuutta potilailla, joilla on paikallisesti edennyt kohdunkaulansyöpä IB2-IVA ja munuaisten vajaatoiminta. Erityistavoitteemme ovat seuraavat:

1. Arvioi munuaisten toiminta ennen QT-RT-hoitoa, sen aikana ja jälkeen gemsitabiinin samanaikaisen hoidon.
2. Arvioi samanaikaisen QT-RT:n turvallisuus gemsitabiinin kanssa CTCEA v4.0:n yleisten toksisuuskriteerien mukaisesti.
3. Määritä objektiivinen ja kliininen vastesuhde QT-RT-hoidon jälkeen, kun hoito on suoritettu gemsitabiinin kanssa.
4. Määritä perkutaanisen nefrostomiatoimenpiteen esiintyvyys.
5. Arvioi protokollan mukaiset kliiniset ja kabinettikriteerit perkutaanisen nefrostomian tai kaksois-J-katetrin käyttöön ja sen vaikutus munuaisten toimintaan.
6. Arvioi potilaiden elämänlaatua.
7. Määritä komplikaatioiden esiintymistiheys QT-RT-hoidon aikana ja sen jälkeen gemsitabiinin kanssa.

Tavoitteemme perustuu seuraavaan hypoteesiin. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt CC IB2-IVA ja munuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat samanaikaisesti QT-RT-hoitoa gemsitabiinin kanssa, sietävät yhdistelmän glomerulussuodatusnopeudella > 60 ml/min/1,73 m2, osoittavat rajoitettua myrkyllisyyttä (luokka 1-lll) ja vasteprosentti on vähintään 70 %.

menetelmät.

Opintojen suunnittelu. Se on vaiheen II kliininen tutkimus, avoin, yksihaarainen, kansallinen, ei-satunnaistettu, yhden keskuksen tutkimus; arvioida gemsitabiinin turvallisuutta potilailla, joilla on paikallisesti edennyt CC (IB2-IVA) ja munuaisten toimintahäiriö, viitaten Meksikon kansalliseen syöpäinstituuttiin (INCAN). Mukaan otetaan 18 potilasta, joilla on kohdun kaulan epiteeliperäisiä pahanlaatuisia kohdunkaulan kasvaimia, joilla on munuaisten vajaatoiminta; QT-RT:n ehdokkaat. Potilaiden rekrytointi suoritetaan ensimmäisen 12 kuukauden aikana, ja seuranta on 12 kuukautta, mukaan lukien 3 potilasta kuukaudessa, jotta kokonaisotos saadaan valmiiksi yhdessä vuodessa (2017-2018).

Hoito. Hoidon näyttöön perustuen paras gemsitabiiniannos potilaille, joilla on riittävä munuaisten toiminta, on 300 mg/m2 valmistettuna 0,5 litrassa 0,9 % natriumkloridia laskimoon annettuna 30 minuutissa viikoittain enintään 6 viikon ajan ensimmäisestä hoitoviikosta alkaen. sädehoitoa tai heti, kun verenkuva on palautunut verensiirron jälkeen. Tutkimussuunnitelmassamme potilaat saavat samanaikaista sädehoitoa käyttämällä ulkoista sädettä, joka vapauttaa 40-50,4 Gy 20-28 fraktiossa: 1,8 Gy/päivä 5 päivää/viikko, 4-6 viikon ajan. Ontelonsisäistä brakyterapiaa lisätään, jotta saavutetaan kokonais-EQD2-annos (α/β=10) 78-86 Gy. Jos retroperitoneaalisia tai paraaortan imusolmukkeita ilmaantuu, potilaita hoidetaan laajennetulla sädehoidolla tavanomaisilla annoksilla. Annosta säädetään 75 %:iin koko annoksesta, jos kyseessä on asteen 3 (G3) leukopenia, G3 neutropenia, G3 trombosytopenia, G3 ripuli, radioepiteliitti tai muu G3 ei-hematologinen toksisuus.

Jos myrkyllisyys ei parane viikon kuluessa, hoitoa voidaan lykätä kahdella viikolla. Jos myrkyllisyys jatkuu, seuraavat annokset keskeytetään ja potilas saa vain sädehoitoa. Akuutti myrkyllisyys arvioidaan CTCAE:n (v. 4.03) myrkyllisyyskriteerit. Kemoterapiahoito tulee mahdollisuuksien mukaan samaan aikaan sädehoidon kanssa. Teemme kaikkemme varmistaaksemme, että sädehoito jatkuu keskeytyksettä. Pesäkkeitä stimuloivan tekijän käyttö on sallittu tutkijan harkinnan mukaan, sitä ei saa antaa 24 tunnin sisällä ennen kemoterapiaa tai sen jälkeen. Jokaisen jakson aikana mitataan kreatiniinipuhdistuma kaikissa tapauksissa.

Jos epäillään anafylaksiaa tai yliherkkyysreaktiota, gemsitabiini-infuusio lopetetaan välittömästi ja korvataan suolaliuoksella. Fyysinen tarkastus elintoimintoineen tehdään 15 minuutin välein, kunnes potilaan tila paranee. Ilmatiet pidetään vapaina. Jos paikallinen reaktio (nokkosihottuma ja angioneuroottinen turvotus) ilmaantuu, tulee antaa epinefriiniä ja difenhydramiinia. Bronkospasmin tapauksessa annetaan epinefriiniä, difenhydramiinia, hydrokortisonia, metyyliprednisolonia ja happea. Kuumeessa suoritetaan antipyreettisiä liikkeitä ja jos potilas vapisee, hänelle annetaan dipyronia. Kiireellisen hoidon arvioi ja yksilöi välitön lääkäri, joka antaa potilaan vakauttamiseksi katsomansa hoidon.

Muiden lääkkeiden anto suoritetaan, jos lääkäri katsoo sen tarkoituksenmukaiseksi, mutta potilaat eivät saa tähän tutkimukseen osallistuessaan muuta syöpähoitoa.

Otoskoon laskeminen. Mukaan otetaan 18 potilaan näytetila, jos siihen hankitaan ennakkosuostumus ja jos he täyttävät osallistumiskriteerit.

Tässä tutkimuksessa harkitaan potilaan korvaamista seuraavassa tilanteessa: jos tapahtuu haittatapahtuma, joka estää potilasta aloittamasta aiemmin protokollassa kuvattua hoitoa sen jälkeen, kun hän on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen.

Tilastollinen analyysi. Tutkimuspopulaation kuvaamiseksi tehdään yksimuuttujaanalyysi. Kuvaavien tilastojen avulla saadaan laadullisten muuttujien keskeisen trendin ja hajonnan mittareita sekä jakautumistiheys. Muuttujien välisen vaikutuksen havaitsemiseksi tehdään kaksimuuttuja-analyysi. Kruskal-Walliss-testillä arvioidaan kiinnostavia muuttujia eri ajankohtina ennen hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen. Kliinisen vasteen erojen arvioimiseksi käytämme Zarah Fisherin tarkkaa testiä kategorisille muuttujille ja Mann-Whitney U -testiä kvantitatiivisille muuttujille. Kaikki luottamusvälit muodostetaan 95 %:n (α=0,05) luotettavuudella. Tutkimustulosten tulkinta on tutkijoiden vastuulla. Suunnitteilla on välianalyysi ja loppuraportti; ensimmäinen analyysi tehdään, kun ensimmäiset 17 potilasta on otettu mukaan, ja lopullinen analyysi on suunniteltu 12 kuukauden kuluttua viimeisen potilaan sisällyttämisestä. Tietojen käsittely ja analysointi suoritetaan Microsoftin SPSS-paketilla (versio 19.0®).

Turvallisuusanalyysi. Turvallisuus arvioidaan kaikilla potilailla, jotka ovat saaneet vähintään yhden kemoterapiahakemuksen. Gemsitabiinin turvallisuuden määrittämiseksi arvioidaan seuraavaa: munuaisten toiminnan turvallisuuden arvioimiseksi arvioidaan glomerulusten suodatusnopeus; arvioida systeemistä turvallisuutta, vaadittujen verensiirtojen määrää, kliinisiä haittatapahtumia (mukaan lukien laboratoriopoikkeamat), kunkin haittatapahtuman vakavuutta CTCEA-version 4.0 toksisuuskriteerien mukaan, esiintyviä komplikaatioita ja kroonista toksisuutta RTOG-kriteerien (Acute Radiation Morbidity Scoring) mukaisesti. Kriteeri). Nämä arvioidaan 3 kuukauden kuluttua samanaikaisen QT/RT-hoidon päättymisestä seurantakäynneillä.

Menettelyt.

• Potilaiden osallistuminen. Potilaat voivat aloittaa hoidon 21 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta. Ensimmäisen seitsemän päivän aikana ennen potilaiden sisällyttämistä tutkimukseen suoritetaan kliininen historia, täydellinen fyysinen tutkimus, mukaan lukien elintoiminnot, paino ja yleinen kunto ECOG-asteikon mukaan. Laboratoriotiedot (hemaattinen biometria, seerumin elektrolyytit, glukoosi, seerumin kreatiniini, BUN, valtimoverikaasu, maksan toimintaentsyymit, yleinen virtsakoe, virtsaviljely, kreatiniinipuhdistuma 24 tunnissa, raskaustesti ja HIV) mitataan ensimmäisten 14 päivää ennen sisällyttämistä. Seerumin kystatiini C ja virtsan albumiini määritetään myös National Institute of Cardiologyssa Meksikossa 21 päivän sisällä ennen sisällyttämistä. Kuvaustutkimukset (PET-CT) suoritetaan kasvaimen arvioimiseksi. Munuaisten toiminnan arvioimiseksi tehdään molemminpuolinen munuaisten ultraääni ja munuaisten gammagrafia 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen sisällyttämistä. Lisäksi tarvitaan rintakehän röntgenkuvaus. Jos potilaalla on hydronefroosi G3-4, kaksois-J-stenttiä käytetään mantereen ohjaukseen tai perkutaaniseen nefrostomiaan, ja potilas voi aloittaa hoidon ensimmäisten 24-48 tunnin kuluessa. Potilaat, jotka täyttävät valintakriteerit, otetaan mukaan tutkimukseen hoidon aloittamiseksi. Ennen QT-RT:n aloittamista sovelletaan elämänlaatukyselyitä. Tarkemman nefrologisen tutkimuksen saamiseksi kaikkien potilaskohtaisten aiemmin mainittujen laboratoriotutkimusten tulokset arvioivat ensin Meksikon kansallisen kardiologian instituutin ja kansallisen ravitsemusinstituutin nefrologit.
• Vierailut tutkimuksen aikana. Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen potilaalle ilmoitetaan, milloin hän aloittaa osallistumisen tutkimukseen (seulontakäynti). Jos potilas täyttää sisällyttämiskriteerit, määrätään yhteensä 21 käyntiä. Näistä 8 käyntiä tehdään hoidon aikana (alkukäynti, 6 QT-RT-käyntiä, 2–5 brakyterapiakäyntiä) ja 8 seurantakäyntiä.
• Valvonta. Potilaskäynnit QT-RT:n jälkeen ovat 3 kuukauden välein seurantavuoden aikana. Laboratoriokokeita tehdään jokaisella käynnillä (hemaattinen biometria, seerumin elektrolyytit, glukoosi, seerumin kreatiniini, BUN, maksan toimintaentsyymit ja yleinen virtsakoe). Jos kliinisesti epäillään etenemistä, pyydetään kuvatutkimuksia (PET-CT), molemminpuolista munuaisten ultraäänitutkimusta ja kreatiniinipuhdistumalaskentaa. Tänä aikana saatuja tietoja ovat rajoitettu fyysinen tarkastus, suorituskyvyn tilan arviointi (ECOG), paino, kasvainleesioiden mittaus kuvantamistutkimuksilla ja etenemis- tai uusiutumispäivämäärä. Myöhäiset haittatapahtumat arvioidaan jokaisella suunnitellulla käynnillä. EORTC QLQ-30- ja QLQ Cx-24 -kyselylomakkeita sovelletaan seurannassa kolmen kuukauden välein kahden ensimmäisen vuoden ajan ja kuuden kuukauden välein seuraavan kolmen vuoden ajan.
• Näytekokoelma. Kudos- tai lisäverinäytteitä ei oteta, lukuun ottamatta rutiininomaisissa kliinisissä laboratoriotutkimuksissa käytettyjä verinäytteitä.
• Tietoisen suostumuksen hankkiminen. Ensimmäisellä käynnillä suostumus luetaan ja selitetään potilaalle sekä selvitetään tutkimukseen liittyvät riskit ja hyödyt. Kaksi tutkimuksesta riippumatonta todistajaa on läsnä, kun suostumus luetaan ja selitetään potilaalle. Potilaalla on milloin tahansa mahdollisuus olla osallistumatta tutkimukseen tai vetäytyä siitä, hänen päätöksensä ei vaikuta hoitavan lääkärin antaman hoidon ja hoidon laatuun. Tutkijaa ohjaavat Helsinki-sopimuksessa vahvistetut eettiset periaatteet. Lääkäri vastaa asianmukaisesti kaikkiin potilasta kiinnostaviin asioihin.

Eettiset näkökohdat. Meksikon kansallisen syöpäinstituutin tutkimuskomitea ja eettinen komitea ovat hyväksyneet protokollan ja tietoisen suostumusasiakirjan. Hyväksyntä on voimassa yhden vuoden, ja se voidaan hyväksyä uudelleen. Lupaa pyydetään kansalliselta sääntelyviranomaiselta, Federal Commission for the Protection against Health Hazards (COFEPRIS) -viranomaiselta.

Tähän tutkimukseen osallistuville potilaille tiedotetaan tietoon perustuvan suostumuksen perusteella kaikista tätä tutkimusta koskevista yksityiskohdista. Potilaat, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, ilmaisevat halukkuutensa allekirjoittamalla tietoisen suostumusasiakirjan ja heille selvennetään, että he voivat halutessaan poistua tutkimuksesta milloin tahansa.

Sääntelyyn liittyvät näkökohdat. Tämä tutkimus noudattaa kansainvälisen yhteisön vahvistamia eettisiä periaatteita hyvien kliinisten käytäntöjen, Nürnbergin säännöstön, Helsingin sopimuksen, kansainvälisen hyvän kliinisen käytännön harmonisointiohjeiden noudattamisilmoituksen sekä yleisten säännösten mukaisesti. Terveyslaki terveystutkimuksessa.