A gemcitabin kemoradioterápiaként történő értékelése lokálisan előrehaladott méhnyakkarcinómában és vesebetegségben szenvedő betegeknél

Mexikóban a méhnyakrák (CC) a második leggyakoribb halálok a nők körében, évi 4000 nő halálozási arányával. Ezeknek a betegeknek a kezelését illetően bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy lokálisan előrehaladott CC-ben szenvedő betegeknél a kemoterápia kiegészítése a sugárkezeléssel 10%-os abszolút előnyt jelent a teljes túlélés tekintetében, és jelentősen csökkenti a helyi kiújulást. A ciszplatin jelenleg a CC standard kezelése. A bizonyítékok alátámasztják, hogy a kemoterápia előnyei azoknál a betegeknél érhetők el, akik legalább 3 ciklus ciszplatint kapnak heti 40 mg/m2 dózisban. A ciszplatin mellékhatásai közé tartozik a nefrotoxicitás, a neurotoxicitás, az émelygés és hányás, az ototoxicitás, az elektrolit zavarok és a hemolitikus anémia. Emiatt a ciszplatin sugárérzékenyítő szerként történő alkalmazása megköveteli a beteg vesefunkciójának alapos mérlegelését a kezelés megkezdése előtt. A glomeruláris filtrációs ráta az életkor előrehaladtával romlik, és sok betegnek vannak olyan társbetegségei, amelyek tovább veszélyeztetik a vesét. A gemcitabint egyetlen hatóanyagként tesztelték CC-ben sugárérzékenyítő tulajdonságai miatt. Klinikai haszonról számoltak be, a gemcitabinnal szembeni ésszerű toleranciával együtt a sugárterápia során. Tehát jó alternatív kezelésnek tekinthető ureterelzáródásban és esetleges veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére. Annak ellenére, hogy a gemcitabint jól tolerálják, ezeknek a betegeknek az adagolását óvatosan kell mérlegelni, mivel veseelégtelenségben szenvedő daganatos betegek számára még nem javasoltak konkrét adagolást.

Célunk a gemcitabinnal egyidejűleg alkalmazott kemoradioterápia (QT-RT) biztonságosságának értékelése lokálisan előrehaladott IB2-IVA méhnyakrákban és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Különleges céljaink a következők:

1. Értékelje a vesefunkciót a gemcitabinnal történő egyidejű QT-RT-kezelés előtt, alatt és után.
2. Értékelje a gemcitabinnal történő egyidejű QT-RT biztonságosságát a CTCEA v4.0 általános toxicitási kritériumai szerint.
3. Határozza meg az objektív és klinikai válaszarányt a gemcitabinnal egyidejűleg végzett QT-RT-kezelés után.
4. Határozza meg a perkután nephrostomia előfordulási gyakoriságát.
5. Értékelje a percutan nephrostomia vagy kettős J katéter alkalmazásának protokollja által meghatározott klinikai és kabinetkritériumokat és annak a vesefunkcióra gyakorolt ​​hatását.
6. Értékelje a betegek életminőségét.
7. Határozza meg a szövődmények gyakoriságát a gemcitabinnal történő egyidejű QT-RT-kezelés alatt és után.

Célunk a következő hipotézisen alapul. A lokálisan előrehaladott CC IB2-IVA-ban és veseműködési zavarban szenvedő betegek, akik egyidejűleg QT-RT-t kapnak gemcitabinnal, a kombinációt >60 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs rátával tolerálják, korlátozott toxicitást mutatnak (l-lll fokozat) és legalább 70%-os válaszarányt mutatnak.

Mód.

Dizájnt tanulni. Ez egy II. fázisú klinikai vizsgálat, nyílt, egykarú, nemzeti, nem randomizált, egyközpontú; a gemcitabin biztonságosságának értékelése lokálisan előrehaladott CC (IB2-IVA) és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, hivatkozva a Mexikói Nemzeti Rákkutató Intézetre (INCAN). 18 beteg kerül bevonásra, a méhnyakában hám eredetű rosszindulatú méhnyakrákos, vesekárosodásban szenvedő beteg; QT-RT jelöltek. A betegek toborzása az első 12 hónapban történik, 12 hónapos nyomon követéssel, beleértve a havi 3 beteget, hogy a teljes mintát egy év alatt (2017-2018) fejezzék be.

Kezelés. A kezelési bizonyítékok alapján a gemcitabin legjobb adagja megfelelő vesefunkciójú betegeknél 300 mg/m2, 0,5 liter 0,9%-os nátrium-kloridban elkészítve, intravénásan, hetente 30 perc alatt, maximum 6 héten keresztül, a kezelés első hetétől kezdve. sugárkezelés vagy amint a vérkép helyreállt a vérátömlesztés után. Vizsgálati tervünkben a betegek egyidejű sugárterápiát kapnak egy külső sugár segítségével, amely 40-50,4 Gy 20-28 frakcióban: 1,8 Gy/nap 5 napig/héten, 4-6 héten keresztül. A 78-86 Gy teljes EQD2 dózis (α/β=10) eléréséhez intracavitaris brachyterápiát adnak hozzá. Abban az esetben, ha retroperitoneális vagy paraaorta nyirokcsomók jelennek meg, a betegeket kiterjesztett sugárkezeléssel, hagyományos dózisokkal kezelik. 3. fokozatú (G3) leukopenia, G3 neutropenia, G3 thrombocytopenia, G3 hasmenés, radioepithelitis vagy egyéb G3 nem hematológiai toxicitás esetén az adagot a teljes adag 75%-ára kell módosítani.

Ha a toxicitás egy héten belül nem szűnik meg, a kezelés alkalmazása akár két héttel is elhalasztható. Ha a toxicitás továbbra is fennáll, a további adagokat felfüggesztik, és a beteg csak sugárterápiát kap. Az akut toxicitást a CTCAE szerint értékelik (v. 4.03) toxicitási kritériumok. Ha lehetséges, a kemoterápiás kezelés egybeesik a sugárterápiával. Minden ésszerű erőfeszítést megteszünk annak érdekében, hogy a sugárterápiás kezelés megszakítás nélkül folytatódjon. A telepstimuláló faktor alkalmazása a kutató döntése alapján megengedett, nem adható be a kemoterápiás kezelés előtt vagy után 24 órán belül. Minden ciklus alatt minden esetben meg kell mérni a kreatinin-clearance-t.

Ha anafilaxiás reakció vagy túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a gemcitabin infúziót azonnal leállítják, és sóoldattal helyettesítik. Az életjeleket is tartalmazó fizikális vizsgálatot 15 percenként végezzük, amíg a beteg állapota javul. A légutak szabadon maradnak. Ha helyi reakció lép fel (csalánkiütés és angioneurotikus ödéma), epinefrint és difenhidramint kell adni. Hörgőgörcs esetén epinefrint, difenhidramint, hidrokortizont, metilprednizolont és oxigént kell adni. Láz esetén lázcsillapító manővereket végeznek, és ha a beteg remeg, dipiront adnak be. A sürgősségi ellátást az azonnali sürgősségi orvos értékeli és személyre szabja, és elvégzi az általa a beteg állapotának stabilizálása érdekében szükségesnek ítélt kezelést.

Egyéb gyógyszerek beadása is megtörténik, ha azt az orvos indokoltnak tartja, azonban a betegek a kutatásban részt vevő más rákellenes kezelésben nem részesülnek.

Mintaméret számítás. 18 betegből álló mintaterület kerül felvételre, ha előzetes beleegyezést szereztek, és megfelelnek a felvételi kritériumoknak.

Ez a vizsgálat a beteg helyettesítését a következő esetekben veszi figyelembe: ha olyan nemkívánatos esemény következik be, amely megakadályozza, hogy a beteg elkezdje a protokollban korábban leírt kezelést, miután aláírta a beleegyező nyilatkozatát.

Statisztikai analízis. A vizsgálati populáció leírására egyváltozós elemzést végeznek. Leíró statisztikát használunk a központi tendencia és szóródás mérésére, valamint a minőségi változók eloszlási gyakoriságára. Kétváltozós elemzést kell végezni a változók közötti hatás megfigyelésére. A Kruskal-Walliss tesztet a különböző időpontokban, a kezelés előtt, alatt és után érdeklődő változók értékelésére használják. A klinikai válaszban mutatkozó különbségek értékeléséhez Zarah Fisher egzakt tesztjét használjuk a kategorikus változókra, és Mann-Whitney U tesztet a kvantitatív változókra. Valamennyi konfidenciaintervallum 95%-os megbízhatósággal kerül felállításra (α=0,05). A vizsgálati eredmények értelmezése a kutatók feladata. Időközi elemzést és zárójelentést terveznek; az első elemzésre az első 17 beteg bevonása után kerül sor, a végső elemzést pedig az utolsó beteg bevonása után 12 hónappal tervezik. Az adatok feldolgozása és elemzése a Microsoft SPSS csomagjával (19.0® verzió) történik.

Biztonsági elemzés. A biztonságot minden olyan betegnél értékelik, aki legalább egy kemoterápiás alkalmazásban részesült. A gemcitabin biztonságosságának meghatározásához a következőket kell értékelni: a vesefunkció biztonságosságának értékelésére a glomeruláris filtrációs rátát értékelik; a szisztémás biztonság, a szükséges vérátömlesztések számának, a klinikai nemkívánatos eseményeknek (beleértve a laboratóriumi eltéréseket is), az egyes nemkívánatos eseményeknek a CTCEA 4.0-s verzió toxicitási kritériumai szerinti súlyosságának, a bemutatott szövődményeknek és a krónikus toxicitásnak az RTOG-kritériumok (Acute Radiation Morbidity Scoring) értékelésére. Kritériumok). Ezeket 3 hónappal az egyidejű QT/RT-kezelés befejezése után, utóellenőrző vizitek során értékelik.

Eljárások.

• A betegek bevonása. A betegek a vizsgálatba való bevonást követő 21 napon belül megkezdhetik a kezelést. A betegek vizsgálatba való bevonása előtti első hét napban a klinikai kórtörténetet, a teljes fizikális vizsgálatot, beleértve az életjeleket, a testsúlyt és az ECOG-skála szerinti általános állapotot, elvégzik. A laboratóriumi adatokat (hematikus biometria, szérum elektrolitok, glükóz, szérum kreatinin, BUN, artériás vérgáz, májfunkciós enzimek, általános vizeletvizsgálat, vizelettenyésztés, kreatinin clearance 24 órán belül, terhességi teszt és HIV) az első 14 napon belül mérik. nappal a felvétel előtt. A szérum cisztatin C-szintet és a vizelet albumint szintén a mexikói Nemzeti Kardiológiai Intézetben határozzák meg a felvételt megelőző 21 napon belül. Képalkotó vizsgálatokat (PET-CT) végeznek a daganat felmérésére. A vesefunkció értékeléséhez kétoldali vese ultrahangot és vese gammagráfiát kell végezni a vizsgálatba való bevonást megelőző 28 napon belül. Ezenkívül mellkas radiográfiára lesz szükség. Ha a beteg hydronephrosis G3-4-et mutat, akkor dupla J stentet használnak a kontinens elterelésére, vagy perkután nephrostomás eljárásra, és a beteg az első 24-48 órán belül megkezdheti a kezelést. A kiválasztási kritériumoknak megfelelő betegeket bevonják a vizsgálatba a kezelés megkezdéséhez. A QT-RT megkezdése előtt életminőség kérdőíveket alkalmazunk. A pontosabb nefrológiai vizsgálat érdekében az egyes betegeknél korábban említett összes laboratóriumi vizsgálat eredményét először a Nemzeti Kardiológiai Intézet és a Mexikói Nemzeti Táplálkozási Intézet nefrológusai értékelik.
• Látogatások a vizsgálat során. A tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása után a pácienst tájékoztatják arról, hogy mikor kezdi meg a vizsgálatban való részvételt (szűrővizit). Ha a beteg megfelel a befogadási kritériumoknak, összesen 21 vizit kerül beütemezésre. Ebből 8 látogatásra kerül sor a kezelés során (egy kezdeti vizit, 6 vizit QT-RT, 2-5 vizit brachyterápia céljából), és 8 utánkövető vizit.
• Monitoring. A QT-RT utáni betegek látogatása 3 havonta lesz a követési év során. Minden látogatás során laboratóriumi vizsgálatokat végeznek (hematikus biometria, szérum elektrolitok, glükóz, szérum kreatinin, BUN, májfunkciós enzimek és általános vizeletvizsgálat). Progresszió klinikai gyanúja esetén képvizsgálat (PET-CT), kétoldali vese ultrahang és kreatinin-clearance számítás szükséges. Az ebben az időszakban szerzett információk korlátozottak a fizikális vizsgálat, a teljesítmény állapot felmérése (ECOG), a súly, a daganatos elváltozások képalkotó vizsgálatokkal történő mérése, valamint a progresszió vagy a kiújulás időpontja. A késői nemkívánatos eseményeket minden tervezett látogatás alkalmával értékeljük. Az EORTC QLQ-30 és QLQ Cx-24 kérdőíveket az első két évben 3 havonta, a következő 3 évben pedig 6 havonta alkalmazzuk az utánkövetés során.
• Minta kollekció. A rutin klinikai laboratóriumi vizsgálatok részeként használt vérmintákon kívül semmilyen szövet- vagy további vérmintát nem vesznek.
• Tájékozott hozzájárulás megszerzése. Az első vizit alkalmával a beleegyezést felolvassák és elmagyarázzák a páciensnek, tisztázva a vizsgálattal járó kockázatokat és előnyöket. Két, a vizsgálattól független tanú lesz jelen, amikor a beleegyezést felolvassák és elmagyarázzák a páciensnek. A páciens bármikor választhat, hogy nem vesz részt a vizsgálatban, vagy kilép a vizsgálatból, döntése nem befolyásolja a kezelőorvos által nyújtott ellátás és kezelés minőségét. A kutatót a Helsinki Megállapodásban rögzített etikai elvek vezérlik. Az orvos a beteget érdeklő összes kérdésre megfelelően válaszol.

Etikai megfontolások. A Mexikói Nemzeti Rákintézet Kutatási Bizottsága és Etikai Bizottsága jóváhagyta a protokollt és a beleegyező dokumentumot. A jóváhagyás egy évig érvényes, újbóli jóváhagyás lehetőségével. Engedélyt kell kérni a nemzeti szabályozó hatóságtól, az Egészségügyi Veszélyekkel szembeni Védelmi Szövetségi Bizottságtól (COFEPRIS).

Az ebben a vizsgálatban részt vevő betegek tájékoztatáson alapuló beleegyezésük révén tájékoztatást kapnak a vizsgálattal kapcsolatos minden részletről. Azok a betegek, akik hozzájárulnak a vizsgálatban való részvételhez, hajlandóságukat a beleegyező nyilatkozat aláírásával fejezik ki, amelyben felhívják a figyelmet arra, hogy bármikor kiléphetnek a vizsgálatból, ha ezt kívánják.

Szabályozási szempontok. Ez a tanulmány megfelel a nemzetközi közösség által megállapított etikai elveknek, összhangban a Helyes Klinikai Gyakorlattal, a Nürnbergi Kódexszel, a Helsinki Megállapodással, a Jó Klinikai Gyakorlat Harmonizációs Irányelveivel kapcsolatos Nemzetközi Konferencia megfelelőségi nyilatkozatával és az Általános Szabályzattal összhangban. Az egészség törvénye az egészségkutatás területén.