Valutazione della gemcitabina come chemioradioterapia in pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato e malattia renale

In Messico, il cancro cervicale (CC) è la seconda causa di morte più frequente tra le donne, con un tasso di mortalità di 4000 donne/anno. Per quanto riguarda il trattamento di questi pazienti, vi sono evidenze circa il beneficio dell'aggiunta della chemioterapia alla radioterapia nei pazienti con CC localmente avanzato, con un beneficio assoluto del 10% nella sopravvivenza globale e una significativa riduzione delle recidive locali. Il cisplatino è attualmente il trattamento standard per CC. Le prove supportano che il beneficio della chemioterapia si ottiene in quei pazienti che ricevono almeno 3 cicli di cisplatino alla dose di 40 mg/m2 alla settimana. Gli effetti collaterali del cisplatino comprendono nefrotossicità, neurotossicità, nausea e vomito, ototossicità, disturbi elettrolitici e anemia emolitica. Per questo motivo, la scelta di utilizzare il cisplatino come radiosensibilizzante richiede un attento esame della funzione renale del paziente, prima dell'inizio del trattamento. La velocità di filtrazione glomerulare si deteriora con l'età e molti pazienti presentano malattie mediche concomitanti che compromettono ulteriormente il rene. La gemcitabina è stata testata come singolo agente in CC per le sue proprietà radiosensibilizzanti. È stato riportato un profitto clinico insieme a una ragionevole tolleranza alla gemcitabina durante la radioterapia. Quindi può essere considerato un buon trattamento alternativo per la gestione dei pazienti con ostruzione ureterale e possibile insufficienza renale. Anche se la gemcitabina è ben tollerata, il dosaggio per questi pazienti deve essere considerato con cautela, poiché non è stato ancora raccomandato un dosaggio specifico per i pazienti oncologici con disfunzione renale.

Il nostro obiettivo è valutare la sicurezza della chemio-radioterapia (QT-RT) concomitante con gemcitabina in pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato IB2-IVA e deterioramento renale. I nostri obiettivi particolari sono i seguenti:

1. Valutare la funzione renale prima, durante e dopo il trattamento con QT-RT in concomitanza con gemcitabina.
2. Valutare la sicurezza del QT-RT concomitante con gemcitabina, secondo i criteri di tossicità comuni in CTCEA v4.0.
3. Determinare l'obiettivo e il tasso di risposta clinica dopo il trattamento con QT-RT in concomitanza con gemcitabina.
4. Determinare l'incidenza della procedura di nefrostomia percutanea.
5. Valutare i criteri clinici e di gabinetto stabiliti dal protocollo per l'applicazione della nefrostomia percutanea o del catetere a doppia J e il suo impatto sulla funzione renale.
6. Valutare la qualità della vita dei pazienti.
7. Determinare la frequenza delle complicanze durante e dopo il trattamento con QT-RT in concomitanza con gemcitabina.

Il nostro obiettivo si basa sulla seguente ipotesi. I pazienti con CC IB2-IVA localmente avanzato e disfunzione renale, che ricevono QT-RT concomitante con gemcitabina, tollerano la combinazione con una velocità di filtrazione glomerulare >60 ml/min/1,73 m2, mostrano una tossicità limitata (grado l-lll) e un tasso di risposta di almeno il 70%.

Metodi.

Progettazione dello studio. È uno studio clinico di fase II, aperto, a braccio singolo, nazionale, non randomizzato, a centro singolo; valutare la sicurezza della gemcitabina nei pazienti con CC localmente avanzato (IB2-IVA) e disfunzione renale, facendo riferimento al National Institute of Cancer in Mexico (INCAN). Saranno incluse 18 pazienti, con tumori cervicali maligni di origine epiteliale nel collo dell'utero, con insufficienza renale; candidati per QT-RT. Il reclutamento dei pazienti sarà effettuato nei primi 12 mesi, con un follow up di 12 mesi, di cui 3 pazienti al mese, per completare il campione totale in un anno (2017-2018).

Trattamento. Sulla base delle evidenze terapeutiche, il miglior dosaggio di gemcitabina nei pazienti con funzionalità renale adeguata è di 300 mg/m2, preparato in 0,5 litri di cloruro di sodio 0,9%, somministrato EV in 30 minuti alla settimana per un massimo di 6 settimane, a partire dalla prima settimana di radioterapia o non appena l'emocromo si è ripreso dopo la trasfusione di sangue. Nel disegno del nostro studio, i pazienti riceveranno una radioterapia concomitante utilizzando un raggio esterno che rilascia 40-50,4 Gy in 20-28 frazioni: 1,8 Gy/giorno per 5 giorni/settimana, da 4 a 6 settimane. Verrà aggiunta la brachiterapia intracavitaria per raggiungere un dosaggio totale di EQD2 (α/β=10) di 78-86 Gy. In caso di comparsa di linfonodi retroperitoneali o para-aortici, i pazienti saranno trattati con campi estesi di radioterapia a dosi convenzionali. La dose sarà aggiustata fino al 75% del dosaggio completo in caso di leucopenia di grado 3 (G3), neutropenia G3, trombocitopenia G3, diarrea G3, radioepitelite o altra tossicità G3 non ematologica.

Nel caso in cui la tossicità non venga risolta entro una settimana, l'applicazione del trattamento può essere ritardata fino a due settimane. Se la tossicità persiste, le dosi successive saranno sospese e il paziente riceverà solo radioterapia. La tossicità acuta sarà valutata secondo CTCAE (v. 4.03) criteri di tossicità. Quando possibile, il trattamento chemioterapico coinciderà con la radioterapia. Faremo ogni ragionevole sforzo per garantire che il trattamento radioterapico continui senza interruzioni. L'uso del fattore stimolante le colonie è consentito a discrezione del ricercatore, non deve essere somministrato nelle 24 ore precedenti o successive al trattamento con chemioterapia. Durante ogni ciclo, in tutti i casi, verrà misurata la clearance della creatinina.

Quando si sospetta una reazione anafilattica o di ipersensibilità, l'infusione di gemcitabina verrà immediatamente interrotta e sostituita da soluzione salina. Ogni 15 minuti verrà eseguito un esame fisico che includa i segni vitali, fino a quando le condizioni del paziente non migliorano. Le vie aeree saranno mantenute libere. Se si verifica una reazione locale (orticaria ed edema angioneurotico), devono essere somministrate adrenalina e difenidramina. In caso di broncospasmo, verranno somministrati epinefrina, difenidramina, idrocortisone, metilprednisolone e ossigeno. In caso di febbre verranno eseguite manovre antipiretiche e se il paziente presenta tremore verrà somministrato dipirone. Il trattamento di emergenza sarà valutato e individualizzato dal medico di pronto intervento, che somministrerà il trattamento che ritiene pertinente per stabilizzare il paziente.

La somministrazione di altri farmaci verrà eseguita se il medico lo riterrà opportuno, tuttavia i pazienti non riceveranno nessun'altra terapia antitumorale in fase di ricerca, durante la partecipazione a questo studio.

Calcolo della dimensione del campione. Verrà incluso uno spazio campione di 18 pazienti se viene acquisito il consenso preventivo e se soddisfano i criteri di inclusione.

Questo studio prenderà in considerazione la sostituzione del paziente nella seguente situazione: se si verifica un evento avverso che impedisce al paziente di iniziare il trattamento precedentemente descritto nel protocollo dopo aver firmato il consenso informato.

Analisi statistica. Verrà eseguita un'analisi univariata per descrivere la popolazione in studio. La statistica descrittiva sarà utilizzata per ottenere misure di tendenza centrale e dispersione, nonché frequenza di distribuzione per variabili qualitative. Verrà eseguita un'analisi bivariata per osservare l'influenza tra le variabili. Il test di Kruskal-Walliss verrà utilizzato per valutare le variabili di interesse per diversi punti temporali, prima, durante e dopo il trattamento. Per valutare le differenze nella risposta clinica, utilizzeremo il test esatto di Zarah Fisher per le variabili categoriche e il test U di Mann-Whitney per le variabili quantitative. Tutti gli intervalli di confidenza saranno costruiti con una confidenza del 95% (α=0.05). L'interpretazione dei risultati dello studio sarà responsabilità dei ricercatori. Sono previste un'analisi intermedia e una relazione finale; la prima analisi verrà effettuata una volta inclusi i primi 17 pazienti e l'analisi finale è pianificata 12 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente. L'elaborazione e l'analisi dei dati verranno eseguite con il pacchetto SPSS (versione 19.0®) per Microsoft.

Analisi di sicurezza. La sicurezza sarà valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una domanda di chemioterapia. Per determinare la sicurezza della gemcitabina verrà valutato quanto segue: per valutare la sicurezza della funzione renale, verrà valutata la velocità di filtrazione glomerulare; per valutare la sicurezza sistemica, il numero di trasfusioni di sangue richieste, gli eventi avversi clinici (comprese le anomalie di laboratorio), la gravità di ciascun evento avverso secondo i criteri di tossicità della versione 4.0 del CTCEA, le complicanze presentate e la tossicità cronica secondo i criteri RTOG (Acute Radiation Morbidity Scoring criteri). Questi saranno valutati 3 mesi dopo aver completato il trattamento concomitante QT/RT, nelle visite di follow-up.

Procedure.

• Inclusione dei pazienti. I pazienti possono iniziare il trattamento entro 21 giorni dall'arruolamento nello studio. Durante i primi sette giorni prima dell'inclusione dei pazienti nello studio, verranno eseguiti anamnesi clinica, esame fisico completo inclusi segni vitali, peso e condizioni generali secondo la scala ECOG. I dati di laboratorio (biometria ematica, elettroliti sierici, glucosio, creatinina sierica, azotemia, emogasanalisi, enzimi di funzionalità epatica, test generale delle urine, urinocoltura, clearance della creatinina nelle 24 ore, test di gravidanza e HIV), saranno misurati entro le prime 14 giorni, prima dell'inserimento. Anche la cistatina C sierica e l'albumina urinaria saranno determinate presso l'Istituto Nazionale di Cardiologia in Messico, entro 21 giorni prima dell'inclusione. Saranno eseguiti studi di imaging (PET-TC) per valutare il tumore. Per valutare la funzionalità renale, verrà eseguita un'ecografia renale bilaterale e una gammagrafia renale entro 28 giorni prima dell'inclusione nello studio. Inoltre, sarà richiesta la radiografia del torace. Se il paziente presenta idronefrosi G3-4, verrà utilizzato uno stent a doppia J per la diversione del continente o una procedura di nefrostomia percutanea e il paziente può iniziare il trattamento entro le prime 24-48 ore. I pazienti che soddisfano i criteri di selezione saranno inclusi nello studio per iniziare il trattamento. Prima di iniziare il QT-RT, verranno applicati questionari sulla qualità della vita. Per avere un esame nefrologico più accurato, i risultati di tutti i test di laboratorio precedentemente menzionati per ciascun paziente, saranno inizialmente valutati dai nefrologi dell'Istituto Nazionale di Cardiologia e dell'Istituto Nazionale di Nutrizione in Messico.
• Visite durante lo studio. Dopo aver firmato il consenso informato, la paziente verrà informata quando inizierà a partecipare allo studio (visita di screening). Se il paziente soddisfa i criteri di inclusione, verranno programmate un totale di 21 visite. Di queste, 8 visite verranno effettuate durante il trattamento (una visita iniziale, 6 visite per QT-RT, da 2 a 5 visite per brachiterapia) e 8 visite di follow-up.
• Monitoraggio. Le visite dei pazienti dopo QT-RT saranno ogni 3 mesi durante l'anno di follow-up. Ad ogni visita verranno eseguiti test di laboratorio (biometria ematica, elettroliti sierici, glucosio, creatinina sierica, azotemia, enzimi della funzionalità epatica e test generale delle urine). In caso di sospetto clinico di progressione, saranno richiesti studi di immagine (PET-CT), ecografia renale bilaterale e calcolo della clearance della creatinina. Le informazioni ottenute durante questo periodo saranno esame fisico limitato, valutazione dello stato delle prestazioni (ECOG), peso, misurazione delle lesioni tumorali mediante studi di imaging e data di progressione o recidiva. Gli eventi avversi tardivi saranno valutati ad ogni visita programmata. I questionari EORTC QLQ-30 e QLQ Cx-24 verranno applicati durante il follow-up ogni 3 mesi per i primi due anni e ogni 6 mesi per i successivi 3 anni.
• Raccolta campioni. Non verranno prelevati campioni di tessuto o sangue aggiuntivi, oltre ai campioni di sangue utilizzati come parte dei test clinici di laboratorio di routine.
• Acquisizione del consenso informato. Nella prima visita, il consenso sarà letto e spiegato al paziente, chiarendo i rischi ei benefici connessi allo studio. Due testimoni, indipendenti dallo studio, saranno presenti quando il consenso sarà letto e spiegato al paziente. La paziente avrà la possibilità di non partecipare o ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, la sua decisione non influirà sulla qualità delle cure e del trattamento che il medico curante fornirà. Il ricercatore sarà governato dai principi etici stabiliti nell'Accordo di Helsinki. Il medico risponderà adeguatamente a tutte le questioni di interesse per il paziente.

Considerazioni etiche. Il Comitato di Ricerca e il Comitato Etico dell'Istituto Nazionale del Cancro in Messico ha approvato il protocollo e il documento di consenso informato. L'approvazione avrà validità di un anno con possibilità di riapprovazione. Sarà richiesta l'autorizzazione dell'autorità nazionale di regolamentazione, la Commissione federale per la protezione contro i rischi per la salute (COFEPRIS).

I pazienti che partecipano a questo studio saranno informati, attraverso il consenso informato, di tutti i dettagli relativi a questo studio. I pazienti che accettano di partecipare alla sperimentazione esprimeranno la loro disponibilità firmando il documento di consenso informato, precisando che possono abbandonare la sperimentazione in qualsiasi momento, se lo desiderano.

Considerazioni normative. Questo studio si attiene ai principi etici stabiliti dalla comunità internazionale, in accordo con le Buone Pratiche Cliniche, il Codice di Norimberga, l'Accordo di Helsinki, la Dichiarazione di Conformità con la Conferenza Internazionale sulle Linee Guida di Armonizzazione per la Buona Pratica Clinica e i Regolamenti del Consiglio Generale Diritto della salute in materia di ricerca per la salute.