Bedömning av gemcitabin som kemoradioterapi hos patienter med lokalt avancerad karcinom i livmoderhalsen och njursjukdom

I Mexiko är livmoderhalscancer (CC) den näst vanligaste dödsorsaken bland kvinnor, med en dödlighet på 4000 kvinnor/år. När det gäller behandlingen av dessa patienter finns det bevis för nyttan av tillägg av kemoterapi till strålbehandling hos patienter med lokalt avancerad CC, med en absolut fördel på 10 % i total överlevnad och en signifikant minskning av lokalt återfall. Cisplatin är för närvarande standardbehandlingen för CC. Bevis stödjer att fördelen med kemoterapi uppnås hos de patienter som får minst 3 cykler av cisplatin i en dos på 40 mg/m2 per vecka. Biverkningarna av cisplatin inkluderar nefrotoxicitet, neurotoxicitet, illamående och kräkningar, ototoxicitet, elektrolytstörningar och hemolytisk anemi. Av denna anledning kräver valet av att använda cisplatin som ett strålsensibiliserande noggrant övervägande av patientens njurfunktion innan behandlingen påbörjas. Den glomerulära filtrationshastigheten försämras med åldern och många patienter har komorbida medicinska sjukdomar som ytterligare äventyrar njuren. Gemcitabin har testats som ett enda medel i CC för dess radiosensibiliserande egenskaper. Klinisk vinst har rapporterats tillsammans med rimlig tolerans mot gemcitabin under strålbehandling. Så det kan anses vara en bra alternativ behandling för hantering av patienter med ureterobstruktion och eventuell njursvikt. Även om gemcitabin tolereras väl, bör dosen för dessa patienter övervägas med försiktighet, eftersom en specifik dos ännu inte har rekommenderats för cancerpatienter med nedsatt njurfunktion.

Vårt mål är att utvärdera säkerheten av kemo-radioterapi (QT-RT) samtidigt med gemcitabin hos patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer IB2-IVA och njurförsämring. Våra särskilda mål är följande:

1. Utvärdera njurfunktionen före, under och efter behandling med QT-RT samtidigt med gemcitabin.
2. Bedöm säkerheten vid samtidig QT-RT med gemcitabin, enligt de vanliga toxicitetskriterierna i CTCEA v4.0.
3. Bestäm den objektiva och kliniska svarsfrekvensen efter behandling med QT-RT samtidigt med gemcitabin.
4. Bestäm förekomsten av perkutan nefrostomiprocedur.
5. Utvärdera de kliniska och skåpkriterierna som fastställts av protokollet för applicering av perkutan nefrostomi eller dubbel J-kateter och dess inverkan på njurfunktionen.
6. Utvärdera patienternas livskvalitet.
7. Bestäm frekvensen av komplikationer under och efter behandling med QT-RT samtidigt med gemcitabin.

Vårt mål bygger på följande hypotes. Patienter med lokalt avancerad CC IB2-IVA och njurdysfunktion, som samtidigt får QT-RT med gemcitabin, tolererar kombinationen med en glomerulär filtrationshastighet på >60ml/min/1,73m2, visa begränsad toxicitet (Grad l-lll) och en svarsfrekvens på minst 70 %.

Metoder.

Studera design. Det är en klinisk fas II-prövning, öppen, enarmig, nationell, icke-randomiserad, singelcenter; för att utvärdera säkerheten för gemcitabin hos patienter med lokalt avancerad CC (IB2-IVA) och nedsatt njurfunktion, med hänvisning till National Institute of Cancer i Mexiko (INCAN). 18 patienter kommer att inkluderas, med elakartade tumörer i livmoderhalsen av epitelialt ursprung i livmoderns hals, med nedsatt njurfunktion; kandidater för QT-RT. Rekrytering av patienter kommer att utföras under de första 12 månaderna, med en uppföljning på 12 månader, inklusive 3 patienter per månad, för att slutföra det totala urvalet på ett år (2017-2018).

Behandling. Baserat på behandlingsbevis är den bästa dosen av gemcitabin till patienter med adekvat njurfunktion 300 mg/m2, beredd i 0,5 liter natriumklorid 0,9 %, intravenöst administrerat på 30 minuter varje vecka i högst 6 veckor, med början under den första veckan av strålbehandling eller så snart blodbilden har återhämtat sig efter blodtransfusion. I vår studiedesign kommer patienter att få samtidig strålbehandling med en extern stråle som släpper 40-50,4 Gy i 20-28 fraktioner: 1,8 Gy/dag i 5 dagar/vecka, under 4 till 6 veckor. Intrakavitär brachyterapi kommer att läggas till för att uppnå en total EQD2-dos (α/β=10) på 78-86 Gy. Om retroperitoneala eller para-aorta lymfnoder uppträder, kommer patienter att behandlas med utökade strålbehandlingsområden vid konventionella doser. Dosen kommer att justeras upp till 75 % av den fullständiga dosen vid grad 3 (G3) leukopeni, G3-neutropeni, G3-trombocytopeni, G3-diarré, radioepitelit eller annan icke-hematologisk G3-toxicitet.

Om toxiciteten inte försvinner inom en vecka, kan behandlingen försenas med upp till två veckor. Om toxiciteten kvarstår, kommer efterföljande doser att avbrytas och patienten får endast strålbehandling. Akut toxicitet kommer att utvärderas enligt CTCAE (v. 4.03) toxicitetskriterier. När det är möjligt kommer kemoterapibehandling att sammanfalla med strålbehandling. Vi kommer att göra alla rimliga ansträngningar för att säkerställa att strålbehandlingen fortsätter utan avbrott. Användning av kolonistimulerande faktor är tillåten enligt forskarens gottfinnande, den bör inte administreras inom 24 timmar före eller efter behandling med kemoterapi. Under varje cykel kommer i alla fall kreatininclearance att mätas.

Vid misstanke om anafylaxi eller överkänslighetsreaktion kommer infusionen av gemcitabin omedelbart att stoppas och ersättas med koksaltlösning. En fysisk undersökning inklusive vitala tecken kommer att utföras var 15:e minut, tills patientens tillstånd förbättras. Luftvägarna kommer att hållas fria. Om en lokal reaktion uppstår (nässelutslag och angioneurotiskt ödem) ska adrenalin och difenhydramin administreras. Vid bronkospasm kommer adrenalin, difenhydramin, hydrokortison, metylprednisolon och syrgas att administreras. Vid feber kommer febernedsättande manövrar att utföras och om patienten visar sig darrande kommer dipyron att administreras. Akutbehandling kommer att utvärderas och individualiseras av den omedelbara vårdläkaren, som kommer att administrera den behandling som han anser vara relevant för att stabilisera patienten.

Administrering av andra läkemedel kommer att utföras om läkaren anser det lämpligt, men patienter kommer inte att få någon annan anti-cancerterapi under forskning, medan de deltar i denna studie.

Provstorleksberäkning. Ett urvalsutrymme på 18 patienter kommer att inkluderas om förhandsgodkännande erhålls och om de uppfyller inklusionskriterierna.

Denna studie kommer att överväga patientbyte i följande situation: om en oönskad händelse inträffar som hindrar patienten från att påbörja behandlingen som tidigare beskrivits i protokollet efter att hon har undertecknat det informerade samtycket.

Statistisk analys. En univariat analys kommer att utföras för att beskriva studiepopulationen. Beskrivande statistik kommer att användas för att få mått på central tendens och spridning, samt distributionsfrekvens för kvalitativa variabler. En bivariat analys kommer att utföras för att observera påverkan mellan variabler. Kruskal-Walliss test kommer att användas för att utvärdera variabler av intresse för olika tidpunkter, före, under och efter behandling. För att bedöma skillnader i kliniskt svar kommer vi att använda Zarah Fishers exakta test för kategoriska variabler och Mann-Whitney U-test för kvantitativa variabler. Alla konfidensintervall kommer att konstrueras med en konfidens på 95 % (α=0,05). Tolkningen av studieresultaten kommer att vara forskarnas ansvar. En interimsanalys och en slutrapport planeras; den första analysen kommer att göras när de första 17 patienterna har inkluderats, och den slutliga analysen är planerad till 12 månader efter att den sista patienten inkluderats. Databehandling och analys kommer att utföras med SPSS-paketet (version 19.0®) för Microsoft.

Säkerhetsanalys. Säkerheten kommer att bedömas hos alla patienter som har fått minst en kemoterapiansökan. För att fastställa säkerheten för gemcitabin kommer följande att utvärderas: för att bedöma säkerheten för njurfunktionen kommer glomerulär filtrationshastighet att utvärderas; för att bedöma systemisk säkerhet, antal nödvändiga blodtransfusioner, kliniska biverkningar (inklusive laboratorieavvikelser), svårighetsgraden av varje biverkning enligt toxicitetskriterierna i CTCEA version 4.0, presenterade komplikationer och kronisk toxicitet enligt RTOG-kriterier (Acute Radiation Morbidity Scoring Kriterier). Dessa kommer att utvärderas 3 månader efter avslutad samtidig QT/RT-behandling, i uppföljningsbesök.

Förfaranden.

• Patientinkludering. Patienter kan påbörja behandling inom 21 dagar efter att de registrerats i studien. Under de första sju dagarna innan patienterna inkluderas i studien kommer klinisk historia, fullständig fysisk undersökning inklusive vitala tecken, vikt och allmäntillstånd enligt ECOG-skalan att utföras. Laboratoriedata (hematisk biometri, serumelektrolyter, glukos, serumkreatinin, BUN, arteriell blodgas, leverfunktionsenzymer, allmänt urintest, urinodling, kreatininclearance inom 24 timmar, graviditetstest och HIV), kommer att mätas inom de första 14 dagar före införandet. Serumcystatin C och urinalbumin kommer också att bestämmas vid National Institute of Cardiology i Mexiko, inom 21 dagar före inkludering. Avbildningsstudier (PET-CT) kommer att utföras för att bedöma tumören. För att utvärdera njurfunktionen kommer ett bilateralt njurultraljud och en renal gammagrafi att utföras inom 28 dagar innan inkludering i studien. Dessutom kommer thoraxröntgen att krävas. Om patienten uppvisar hydronefros G3-4 kommer en dubbel J-stent att användas för kontinentavledning, eller en perkutant nefrostomiprocedur, och patienten kan påbörja behandlingen inom de första 24-48 timmarna. Patienter som uppfyller urvalskriterierna kommer att inkluderas i studien för att påbörja behandlingen. Innan QT-RT påbörjas kommer enkäter om livskvalitet att tillämpas. För att få en mer exakt nefrologisk undersökning kommer resultaten av alla laboratorietester som tidigare nämnts för varje patient att initialt utvärderas av nefrologer från National Institute of Cardiology och National Institute of Nutrition i Mexiko.
• Besök under studietiden. Efter att ha undertecknat det informerade samtycket kommer patienten att informeras om när hon kommer att börja delta i studien (screeningbesök). Om patienten uppfyller inklusionskriterierna kommer totalt 21 besök att bokas in. Av dessa kommer 8 besök att ges under behandlingen (ett första besök, 6 besök för QT-RT, 2 till 5 besök för brachyterapi) och 8 uppföljningsbesök.
• Övervakning. Patientbesök efter QT-RT kommer att vara var tredje månad under uppföljningsåret. Laboratorietester kommer att utföras varje besök (hematisk biometri, serumelektrolyter, glukos, serumkreatinin, BUN, leverfunktionsenzymer och allmänt urintest). Vid klinisk misstanke om progression kommer bildstudier (PET-CT), bilateralt njurultraljud och kreatininclearance beräkning att begäras. Informationen som erhålls under denna period kommer att vara begränsad fysisk undersökning, bedömning av prestationsstatus (ECOG), vikt, mätning av tumörlesioner genom avbildningsstudier och datum för progression eller återfall. Sen negativa händelser kommer att utvärderas vid varje planerat besök. EORTC QLQ-30 och QLQ Cx-24 frågeformulär kommer att tillämpas under uppföljningen var tredje månad under de första två åren och var sjätte månad under de följande tre åren.
• Provsamling. Inga vävnader eller ytterligare blodprov kommer att tas, förutom de blodprover som används som en del av de rutinmässiga kliniska laboratorietesterna.
• Informerat samtycke. Under det första besöket kommer samtycket att läsas och förklaras för patienten, vilket klargör riskerna och fördelarna med studien. Två vittnen, oberoende av studien, kommer att närvara när samtycket läses och förklaras för patienten. Patienten kommer att ha valet att inte delta eller dra sig ur studien när som helst, hennes beslut kommer inte att påverka kvaliteten på vården och behandlingen som den behandlande läkaren kommer att tillhandahålla. Forskaren kommer att styras av de etiska principer som fastställts i Helsingforsöverenskommelsen. Läkaren kommer att svara på alla frågor som är av intresse för patienten.

Etiska betänkligheter. Forskningskommittén och etikkommittén vid National Institute of Cancer i Mexiko har godkänt protokollet och dokumentet med informerat samtycke. Godkännandet gäller i ett år med möjlighet till förnyat godkännande. Tillstånd från den nationella tillsynsmyndigheten, Federal Commission for the Protection against Health Hazards (COFEPRIS), kommer att begäras.

Patienter som deltar i denna studie kommer att informeras, genom informerat samtycke, om alla detaljer om denna studie. De patienter som samtycker till att delta i prövningen kommer att uttrycka sin vilja genom att underteckna det informerade samtyckesdokumentet, och förtydliga att de kan lämna prövningen när som helst, om de så önskar.

Regulatoriska överväganden. Denna studie följer de etiska principer som fastställts av det internationella samfundet, i enlighet med Good Clinical Practices, Nürembergkoden, Helsingforsöverenskommelsen, Statement of Compliance with International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice och Allmänna bestämmelserna. Hälsolag i fråga om forskning för hälsa.